И.Г. Вена Н.И.В. и Торасемид

Синдром первичного иммунодефицита:

• врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;
• обычный вариабельный иммунодефицит;
• тяжелые комбинированные иммунодефициты;
• синдром Вискотта-Олдрича.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), в т.ч. острые формы у детей.

Вторичный иммунодефицит:

• хроническая лимфоцитарная лейкемия;
• СПИД у детей;
• трансплантация костного мозга.

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

Дозы и режим дозирования зависят от диагноза и возраста больного, выбора метода лечения (профилактика или заместительная терапия).

При проведении заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах препарат назначают в дозе 100-400 мг (2-8 мл)/кг массы тела с интервалом в 1 мес, чтобы восстановить уровень IgG до нормы. Если необходимый уровень IgG в крови не достигается, возможно увеличение дозы до 800 мг (16 мл)/кг массы тела или частоты введения.

При трансплантации у иммуносупрессивных пациентов используют в/в введение IgG до и после хирургического вмешательства. Дозы подбираются индивидуально; обычно начальная доза составляет 500 мг (10 мл)/кг/неделя, поддерживающая доза - 500 мг/кг/мес. Для предотвращения больничной инфекции цитомегаловируса или вируса гепатита В определяются титры антител для обоснования режима дозирования.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) препарат назначают в дозе 400 мг (8 мл)/кг массы тела каждый день или 1000 мг (20 мл)/кг массы тела через день в течение 5 дней. Поддерживающие дозы вводят при клинически установленном увеличении числа тромбоцитов.

Перед применением препарат подогревают до комнатной температуры или до температуры тела. Препарат вводят в/в капельно с начальной скоростью 10-20 кап./мин в течение 20-30 мин. При хорошей переносимости скорость введения можно постепенно увеличить до 40 кап./мин до конца введения.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, в любое удобное (но в одно и то же) время, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании почек

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании печени

Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта.

Не рекомендуется превышать максимальную разовую дозу, которая составляет 40 мг (отсутствует опыт применения).

Препарат применяют в течение длительного периода или до исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1/2 таб. по 5 мг) 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 4 недель дозу увеличивают до 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии адекватного снижения АД при приеме в дозе 5 мг 1 раз/сут в течение 4-6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Если применение препарата в дозе 10 мг/сут не дает требуемого эффекта к лечению добавляют антигипертензивный препарат другой группы.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• непереносимость донорского иммуноглобулина, особенно в очень редких случаях дефицита IgA, когда у больного имеются антитела к IgA.

• почечная недостаточность с анурией;
• хроническая почечная недостаточность с нарастающей азотемией;
• острый гломерулонефрит;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• печеночная кома и прекома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• гликозидная интоксикация;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II-III степени;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт.ст.);
• аритмия;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей и подростков не изучены);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к торасемиду или к любому из компонентов препарата;
• у пациентов с аллергией на сульфаниламиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может отмечаться перекрестная аллергия на торасемид.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии; стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий; гипопротеинемии; нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз); желудочковой аритмии в анамнезе; остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока); диарее; панкреатите; гипокалиемии, гипонатриемии; нарушении функции печени, циррозе печени; почечной недостаточности, гепаторенальном синдроме; сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе); подагре, гиперурикемии; анемии; одновременном применении сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ); беременности.

Аллергические и анафилактические реакции: возможны - озноб, головная боль, лихорадка, аллергические реакции, артралгия, боль в спине; редко - резкое снижение АД, анафилактический шок (даже если больной не проявлял чувствительность при предыдущих введениях).

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%), нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - полидипсия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна - снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: частота неизвестна - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз, гиповолемия, дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; частота неизвестна - спутанность сознания, обморок, парестезии в конечностях (ощущение онемения, "ползания мурашек" и покалывания).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - нарушение слуха, шум в ушах и потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер) обычно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, аритмия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - боль в животе, метеоризм; частота неизвестна - сухость во рту, тошнота, рвота, потеря аппетита, панкреатит, диспепсические расстройства, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия; нечасто - учащенные позывы к мочеиспусканию; частота неизвестна - олигурия, задержка мочи (у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей), интерстициальный нефрит, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - снижение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - эксфолиативный дерматит, пурпура, васкулит, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги мышц нижних конечностей; частота неизвестна - мышечная слабость.

Аллергические реакции: нечасто - тяжелые анафилактические реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после в/в введения; частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: частота неизвестна - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, небольшое повышение концентрации ЩФ в крови, преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, гамма-глутамилтрансферазы).

Прочие: нечасто - лихорадка, астения, слабость, повышенная утомляемость, гиперактивность, нервозность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Препарат обладает активностью иммуноглобулина G (IgG), присутствующего в плазме здорового человека.

Введение препарата И.Г. ВЕНА Н.И.В. восстанавливает низкий уровень иммуноглобулина G в плазме человека до нормы. Механизм действия при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре полностью не изучен.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. содержит, в основном, иммуноглобулин G , который имеет широкий спектр антител против различных инфекционных агентов. Состав субклассов иммуноглобулина G в препарате соответствует их составу в нормальной человеческой плазме.

Препарат готовят из пула плазмы не менее, чем 1000 доноров. Производство включает инактивацию/удаление вирусов и последующий контроль потверждающий отсутствие поверхностного антигена гепатита В, вируса гепатита С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. является средством заместительной терапии при первичном и вторичном дефиците антител и показан для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате чего снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Торасемид блокирует альдостероновые рецепторы миокарда, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Благодаря антиальдостероновому действию торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Торасемид снижает систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Диуретический эффект развивается примерно через 1 ч после приема внутрь, достигая максимума через 2-3 ч, и сохраняется до 18 ч, что облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

Всасывание и распределение

При в/в введении препарата его биодоступность полная.

Быстро распределяется между плазмой и внесосудистой жидкостью, равновесие между внутри - и внесосудистыми объемами достигается, примерно, через 3-5 дней.

Выведение

T_1/2 из плазмы человеческого нормального иммуноглобулина для в/в введения равен 3 неделям, он имеет индивидуальные вариации, особенно у больных с первичным иммунодефицитом. Иммуноглобулин G и его комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

После приема внутрь торасемид всасывается из ЖКТ с ограниченным эффектом "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается в течение 1.5 ч после приема внутрь. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию. Нарушение функции почек и/или печени не влияют на всасывание.

Более 99% торасемида связывается с белками плазмы крови.

V_d у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или хронической сердечной недостаточностью - от 12 до 15 л. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается вдвое.

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C9 с образованием трех метаболитов.

Основной метаболит - это производное карбоновой кислоты, является фармакологически неактивным. Два других метаболита, которые в организме образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие.

T_1/2 торасемида у здоровых добровольцев составляет 4 ч. Около 80% от принятой во внутрь дозы выводится почками в виде метаболитов и около 20% в неизменном виде (у пациентов с нормальной функцией почек). Общий клиренс торасемида составляет 41 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин, что соответствует примерно 25% от общего.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а T_1/2 и общая биодоступность соответственно выше.

У пациентов с почечной недостаточностью, почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут путем применения в высоких дозах. Общий клиренс торасемида и T_1/2 остаются на том же уровне в случае сниженной функции почек, за счет метаболизма в печени.

У пациентов с циррозом печени V_d, T_1/2 и почечный клиренс повышены, но общий клиренс остается неизменным.

Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного возрастного нарушения снижения функции почек у пожилых пациентов. Общий клиренс и T_1/2 при этом не меняются.

В контролируемых клинических исследованиях не установлена безопасность применения IgG у беременных женщин, поэтому требуется осторожность при назначении препарата в этот период.

Длительная клиническая практика применения иммуноглобулинов не выявила отрицательного влияния на течение беременности, на плод и новорожденного.

Препарат выделяется с молоком матери, что может привести к транспорту защитных антител в организм новорожденного.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Препарат Торасемид Канон можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, под пристальным контролем врача и только в минимальных дозах.

Данных о выделении торасемида с грудным молоком нет, поэтому при необходимости применения препарата Торасемид Канон в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

В/в введение иммуноглобулина приводит к транзиторному повышению антител, что может дать ложноположительный результат в серологических исследованиях.

Во избежание тяжелых аллергических реакций следует строго придерживаться рекомендованного режима дозирования. При развитии аллергической реакции следует снизить скорость введения или отменить препарат. При развитии анафилактической реакции или шока следует провести противошоковую терапию. В начале введения препарата следует следить за состоянием пациента на протяжении не менее 20 мин.

Перед применением следует проверить прозрачность и цвет раствора. Нельзя использовать мутные растворы или с осадком. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

С осторожностью: артериальная гипотензия; гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее); нарушения оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз); желудочковая аритмия в анамнезе; острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока); диарея; панкреатит; сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе); заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом, почечная недостаточность, гепаторенальный синдром; подагра, гиперурикемия; анемия; одновременное применение сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или АКТГ; гипокалиемия; гипонатриемия; период лактации.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к торасемиду.

У пациентов, особенно в начале лечения торасемидом и у лиц пожилого возраста, рекомендуется проводить контроль электролитного баланса, объем и концентрацию циркулирующей крови.

При длительном лечении торасемидом рекомендуется проводить регулярный контроль электролитного баланса (особенно уровня калия), глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, липидов и клеточных компонентов крови.

Пациентам, получающим торасемид в высоких дозах, во избежание развития гипонатриемии и метаболического алкалоза нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли.

Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов плазмы крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у больных с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

У пациентов с развившимися водно-электролитными расстройствами, гиповолемией или преренальной азотемией данные лабораторных анализов могут включать: гипер- или гипонатриемию, гипер- или гипохлоремию, гипер- или гипокалиемию, нарушения кислотно-щелочного баланса и повышение уровня мочевины крови. При возникновении этих расстройств необходимо прекратить прием торасемида до восстановления нормальных значений, а затем возобновить лечение торасемидом в меньшей дозе. При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

Для профилактики гипокалиемии рекомендуется применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (прежде всего спиронолактона), а также соблюдать диету, богатую калием.

Применение торасемида может вызывать обострение подагры.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У пациентов с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно, принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение иммуноглобулина может снижать эффективность живых вакцин (в т.ч. вакцины против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы) на период от 6 нед. до 3 мес.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

Повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного почечного выведения).

Повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает - гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность друг друга.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных) и удлинения Т_1/2 (для низкополярных).

Снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Усиливает антигипертензивное действие гипотензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

Одновременный прием салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивает риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного почечного выведения).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к значительному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

Одновременное применение пробенецида или метотрексата может уменьшать эффективность торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, принимающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

Биодоступность и, как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином.

Случаи передозировки препаратов иммуноглобулина человека номального не описаны.

Симптомы: увеличение диуреза, сопровождающееся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса, с последующим чрезмерным снижением АД, сонливостью и спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет; провокация рвоты, промывание желудка, активированный уголь. Проведение симптоматической терапии, снижение дозы или отмена препарата и одновременное восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ не эффективен, т.к. выведение торасемида и его метаболитов не ускоряется.