И.Г. Вена Н.И.В. и Эмтрицитабин

Синдром первичного иммунодефицита:

• врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;
• обычный вариабельный иммунодефицит;
• тяжелые комбинированные иммунодефициты;
• синдром Вискотта-Олдрича.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), в т.ч. острые формы у детей.

Вторичный иммунодефицит:

• хроническая лимфоцитарная лейкемия;
• СПИД у детей;
• трансплантация костного мозга.

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Дозы и режим дозирования зависят от диагноза и возраста больного, выбора метода лечения (профилактика или заместительная терапия).

При проведении заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах препарат назначают в дозе 100-400 мг (2-8 мл)/кг массы тела с интервалом в 1 мес, чтобы восстановить уровень IgG до нормы. Если необходимый уровень IgG в крови не достигается, возможно увеличение дозы до 800 мг (16 мл)/кг массы тела или частоты введения.

При трансплантации у иммуносупрессивных пациентов используют в/в введение IgG до и после хирургического вмешательства. Дозы подбираются индивидуально; обычно начальная доза составляет 500 мг (10 мл)/кг/неделя, поддерживающая доза - 500 мг/кг/мес. Для предотвращения больничной инфекции цитомегаловируса или вируса гепатита В определяются титры антител для обоснования режима дозирования.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) препарат назначают в дозе 400 мг (8 мл)/кг массы тела каждый день или 1000 мг (20 мл)/кг массы тела через день в течение 5 дней. Поддерживающие дозы вводят при клинически установленном увеличении числа тромбоцитов.

Перед применением препарат подогревают до комнатной температуры или до температуры тела. Препарат вводят в/в капельно с начальной скоростью 10-20 кап./мин в течение 20-30 мин. При хорошей переносимости скорость введения можно постепенно увеличить до 40 кап./мин до конца введения.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Почечная недостаточность

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

• непереносимость донорского иммуноглобулина, особенно в очень редких случаях дефицита IgA, когда у больного имеются антитела к IgA.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• период лактации;
• дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.

Аллергические и анафилактические реакции: возможны - озноб, головная боль, лихорадка, аллергические реакции, артралгия, боль в спине; редко - резкое снижение АД, анафилактический шок (даже если больной не проявлял чувствительность при предыдущих введениях).

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.

Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отногении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими аитиретровирусиыми препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Исследования 301А и 303

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303

¹ - ненкуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

² - ингибитор протеазы

³ - случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции

Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).

Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303

¹ - ВГН - верхняя граница нормы

Исследование 934

В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п=257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п=254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровируспыми препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).

Таблица 5. Побочные реакции¹ 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом

² - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах

³ - сыпь наблюдалась эксфолиативного, генерализованного, пятнистого, пятнисто-папулезного, зудящего и везикулярного характера

Значимые лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в этом исследовании, отражены в таблице 6.

Таблица 6. Значимые отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.

Дети

Оценка побочных реакций основана на данных открытого неконтролируемого исследования 203, в котором 116 ВИЧ-1 инфицированных детей получали эмтрицитабин в течение 48 недель. В общей сложности, профиль побочных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Гиперпигментация наблюдалась более часто у детей. К дополнительным нежелательным явлениям, зарегистрированными у детей, относится анемия.

У детей, которые получали терапию эмтрицитабином в течение 48 недель, нежелательные явления, независимо от причинной связи, включали следующее: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиление кашля (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), ринит (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтерит (11%), боли в животе (10%), анемия (7%). Изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 9% детей и включали повышение уровня амилазы >2 ВГН (п=4), нейтропению <750/mm³ (п=3), увеличение уровня АЛТ >5 ВГН (п=2), креатинфосфокиназы >4 ВГН (п=2) и по одному случаю повышения содержания билирубина (>3 ВГН), гаммаглутамилтранспептидазы (>10 ВГН), липазы (>2.5 ВГН), снижение гемоглобина (<70 г/л), а также снижение уровня глюкозы (<4 г/л).

Препарат обладает активностью иммуноглобулина G (IgG), присутствующего в плазме здорового человека.

Введение препарата И.Г. ВЕНА Н.И.В. восстанавливает низкий уровень иммуноглобулина G в плазме человека до нормы. Механизм действия при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре полностью не изучен.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. содержит, в основном, иммуноглобулин G , который имеет широкий спектр антител против различных инфекционных агентов. Состав субклассов иммуноглобулина G в препарате соответствует их составу в нормальной человеческой плазме.

Препарат готовят из пула плазмы не менее, чем 1000 доноров. Производство включает инактивацию/удаление вирусов и последующий контроль потверждающий отсутствие поверхностного антигена гепатита В, вируса гепатита С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. является средством заместительной терапии при первичном и вторичном дефиците антител и показан для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом.

Синтетический нуклеозидный аналог цитидина. Фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Резистентность к эмтрицитабину наблюдалась in vitro у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы.

Резистентные к эмтрицитабину штаммы c замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74Y), оставались чувствительными к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Всасывание и распределение

При в/в введении препарата его биодоступность полная.

Быстро распределяется между плазмой и внесосудистой жидкостью, равновесие между внутри - и внесосудистыми объемами достигается, примерно, через 3-5 дней.

Выведение

T_1/2 из плазмы человеческого нормального иммуноглобулина для в/в введения равен 3 неделям, он имеет индивидуальные вариации, особенно у больных с первичным иммунодефицитом. Иммуноглобулин G и его комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

После приема внутрь эмтрицитабин быстро всасывается, достигая C_max через 1-2 ч. После многократного перорального приема эмтрицитабина в дозе 200 мг у двадцати ВИЧ-инфицированных пациентов устойчивая C_max эмтрицитабина составила 1.8±07 мкг/мл и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0.09 мкг/мл. При приеме эмтрицитабина внутрь натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы. При совместном приеме эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как C_max уменьшалась на 29%.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0.02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1.0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4.0.

Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы Р450. После введения эмтрицитабина меченого ¹⁴С приблизительно 86% его выделяется с мочой и около 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. Почечный клиренс эмтрицитабина превышал КК, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

У пациентов с КК менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, C_max и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов.

При приеме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0-24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приеме препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут.

В контролируемых клинических исследованиях не установлена безопасность применения IgG у беременных женщин, поэтому требуется осторожность при назначении препарата в этот период.

Длительная клиническая практика применения иммуноглобулинов не выявила отрицательного влияния на течение беременности, на плод и новорожденного.

Препарат выделяется с молоком матери, что может привести к транспорту защитных антител в организм новорожденного.

Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

В/в введение иммуноглобулина приводит к транзиторному повышению антител, что может дать ложноположительный результат в серологических исследованиях.

Во избежание тяжелых аллергических реакций следует строго придерживаться рекомендованного режима дозирования. При развитии аллергической реакции следует снизить скорость введения или отменить препарат. При развитии анафилактической реакции или шока следует провести противошоковую терапию. В начале введения препарата следует следить за состоянием пациента на протяжении не менее 20 мин.

Перед применением следует проверить прозрачность и цвет раствора. Нельзя использовать мутные растворы или с осадком. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

С осторожностью следует назначать эмтрицитабин при почечной недостаточности, заболеваниях печени, одновременно с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции, пациентам пожилого возраста, при беременности.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, содержащими в составе эмтрицитабин, а также с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При применении аналогов нуклеозидов, в т.ч. эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени; однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, уменьшением жировой ткани на конечностях и на лице, увеличением молочных желез и дорсоцервикальным отложением жира ("горб буйвола"), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием эмтрицитабина, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), а также не установлены безопасность и эффективность эмтрицитабина и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Отмена терапии эмтрицитабином может спровоцировать тяжелое обострение гепатита у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Поэтому перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется обследовать пациентов на вирусный гепатит В. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и ВГВ, необходимо тщательно контролировать функции печени, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после отмены эмтрицитабина. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций эмтрицитабина. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Одновременное применение иммуноглобулина может снижать эффективность живых вакцин (в т.ч. вакцины против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы) на период от 6 нед. до 3 мес.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками.

Случаи передозировки препаратов иммуноглобулина человека номального не описаны.