И.Г. Вена Н.И.В. и Темозоломид

Синдром первичного иммунодефицита:

• врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;
• обычный вариабельный иммунодефицит;
• тяжелые комбинированные иммунодефициты;
• синдром Вискотта-Олдрича.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), в т.ч. острые формы у детей.

Вторичный иммунодефицит:

• хроническая лимфоцитарная лейкемия;
• СПИД у детей;
• трансплантация костного мозга.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Дозы и режим дозирования зависят от диагноза и возраста больного, выбора метода лечения (профилактика или заместительная терапия).

При проведении заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах препарат назначают в дозе 100-400 мг (2-8 мл)/кг массы тела с интервалом в 1 мес, чтобы восстановить уровень IgG до нормы. Если необходимый уровень IgG в крови не достигается, возможно увеличение дозы до 800 мг (16 мл)/кг массы тела или частоты введения.

При трансплантации у иммуносупрессивных пациентов используют в/в введение IgG до и после хирургического вмешательства. Дозы подбираются индивидуально; обычно начальная доза составляет 500 мг (10 мл)/кг/неделя, поддерживающая доза - 500 мг/кг/мес. Для предотвращения больничной инфекции цитомегаловируса или вируса гепатита В определяются титры антител для обоснования режима дозирования.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) препарат назначают в дозе 400 мг (8 мл)/кг массы тела каждый день или 1000 мг (20 мл)/кг массы тела через день в течение 5 дней. Поддерживающие дозы вводят при клинически установленном увеличении числа тромбоцитов.

Перед применением препарат подогревают до комнатной температуры или до температуры тела. Препарат вводят в/в капельно с начальной скоростью 10-20 кап./мин в течение 20-30 мин. При хорошей переносимости скорость введения можно постепенно увеличить до 40 кап./мин до конца введения.

• непереносимость донорского иммуноглобулина, особенно в очень редких случаях дефицита IgA, когда у больного имеются антитела к IgA.

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину; выраженная миелосупрессия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); выраженные нарушения функции почек или печени.

Аллергические и анафилактические реакции: возможны - озноб, головная боль, лихорадка, аллергические реакции, артралгия, боль в спине; редко - резкое снижение АД, анафилактический шок (даже если больной не проявлял чувствительность при предыдущих введениях).

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Инфекционные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта, Herpes simplex, Herpes zoster, фарингит, раневая инфекция, реактивация инфекций.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

Препарат обладает активностью иммуноглобулина G (IgG), присутствующего в плазме здорового человека.

Введение препарата И.Г. ВЕНА Н.И.В. восстанавливает низкий уровень иммуноглобулина G в плазме человека до нормы. Механизм действия при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре полностью не изучен.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. содержит, в основном, иммуноглобулин G , который имеет широкий спектр антител против различных инфекционных агентов. Состав субклассов иммуноглобулина G в препарате соответствует их составу в нормальной человеческой плазме.

Препарат готовят из пула плазмы не менее, чем 1000 доноров. Производство включает инактивацию/удаление вирусов и последующий контроль потверждающий отсутствие поверхностного антигена гепатита В, вируса гепатита С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. является средством заместительной терапии при первичном и вторичном дефиците антител и показан для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание и распределение

При в/в введении препарата его биодоступность полная.

Быстро распределяется между плазмой и внесосудистой жидкостью, равновесие между внутри - и внесосудистыми объемами достигается, примерно, через 3-5 дней.

Выведение

T_1/2 из плазмы человеческого нормального иммуноглобулина для в/в введения равен 3 неделям, он имеет индивидуальные вариации, особенно у больных с первичным иммунодефицитом. Иммуноглобулин G и его комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет 10-20%. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками. Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

.

В контролируемых клинических исследованиях не установлена безопасность применения IgG у беременных женщин, поэтому требуется осторожность при назначении препарата в этот период.

Длительная клиническая практика применения иммуноглобулинов не выявила отрицательного влияния на течение беременности, на плод и новорожденного.

Препарат выделяется с молоком матери, что может привести к транспорту защитных антител в организм новорожденного.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

В/в введение иммуноглобулина приводит к транзиторному повышению антител, что может дать ложноположительный результат в серологических исследованиях.

Во избежание тяжелых аллергических реакций следует строго придерживаться рекомендованного режима дозирования. При развитии аллергической реакции следует снизить скорость введения или отменить препарат. При развитии анафилактической реакции или шока следует провести противошоковую терапию. В начале введения препарата следует следить за состоянием пациента на протяжении не менее 20 мин.

Перед применением следует проверить прозрачность и цвет раствора. Нельзя использовать мутные растворы или с осадком. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Тошнота и рвота часто связаны с применением темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

При лечении темозоломидом отмечались случаи развития печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. В середине цикла лечения необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения темозоломида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение иммуноглобулина может снижать эффективность живых вакцин (в т.ч. вакцины против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы) на период от 6 нед. до 3 мес.

Препарат И.Г. ВЕНА Н.И.В. не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

Случаи передозировки препаратов иммуноглобулина человека номального не описаны.