Ибертан Плюс и Исентресс

• артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг, соотегственно) может назначаться пациентам, у которых артериальное давление адекватно не контролируется назначением только гидрохлоротиазида (12,5 мг/сутки) или ирбесартана (150 мг/сутки) в монотерапии.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/нрбесартан 12.5/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением ирбесартана (300 мг/сутки) или препарата Ибертан Плюс (12,5/150 мг).

Препарат Ибертан Плюс 25-300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением препарата Ибертан Плюс (12.5/300 мг). Не рекомендуется назначение доз выше, чем 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана 1 раз в сутки.

При необходимости препарат Ибертан Плюс можно назначать совместно с другими гипотензивными препаратами.

Нарушение функции почек: в связи с тем, что в состав препарата Ибертан Плюс входит гидрохлоротиазид. препарат не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов данной популяции назначение «петлевых» диуретиков является более предпочтительным. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин.

Нарушение функции печени: не рекомендуется назначение препарата Ибертан Плюс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Ибертан Плюс не требуется.

Пожилые пациенты: не требуется коррекции дозы препарата Ибертан Плюс у пожилых пациентов.

Снижение объема циркулирующей крови: перед назначением препарата Ибертан Плюс необходимо скорректировать объем циркулирующей крови и/или содержание натрия.

Внутрь. Таблетки жевательные препарата Исентресс назначают вне зависимости от приема пищи.

Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Т.к. лекарственные формы ралтегравира не являются биоэквивалентными, то таблетки жевательные не следует заменять таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. Исследований препарата Исентресс в форме таблеток жевательных у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 до 18 лет и взрослых не проводилось.

Максимальная суточная доза таблеток жевательных составляет 300 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом Исентресс проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуемые дозы препарата Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте 2-11 лет рассчитывают по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза ралтегравира не превышала 300 мг 2 раза в сутки (см. таблицу 1).

Таблица 1. Рекомендованные дозы* препарата Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные для детей в возрасте 2-11 лет.

*рекомендации доз по массе тела основаны ориентировочно на приеме 6 мг/кг/доза 2 раза/сут.

¹таблетки жевательные по 100 мг - могут быть разделены на две половины. Тем не менее, следует по возможности избегать деления таблеток на две половины.

Необходимо строго соблюдать график дозирования, поскольку дозу препарата Исентресс следует корректировать по мере роста ребенка.

У взрослых и детей от 12 лет и массой тела не менее 25 кг следует использовать препарат Исентресс таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не установлены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Исентресс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Особые указания"). При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С /более 9 баллов/ по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• При стенозе аортального или митрального клапана; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
• При дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечении диуретиками.
• При двустороннем или одностороннем стенозе почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации NYHA (как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, нельзя исключить наличие риска разития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности).
• При ишемической болезни сердца и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга.
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин), гемодиализе; при недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения).
• При печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения).
• При сахарном диабете; повышенном содержании холестерина и триглицеридов в крови; подагре; латентном гиперпара шреозе; симпатэктомии.
• При гиперкалиемии, одновременном приеме калийсберегающих препаратов и или содержащих калий заменителей поваренной соли, при одновременном приеме других гипотензивных препаратов.
• При системной красной волчанке.

• повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• масса тела до 25 кг;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы.

С осторожностью:

• миопатия и рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин);
• одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний;
• депрессия, включая суицидальные идеи и поведение (наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе;
• пожилой возраст (ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет).

Указанные ниже побочные эффекты даются к соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто /> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В рамках каждой частоты встречаемости побочные реакции указаны в последовательности согласно уменьшению их тяжести.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан:

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; нечасто ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто синкопе, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, периферические отеки, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - половая дисфункция, нарушение либидо.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации азота мочевины, креатинина и креатинфосфокиназы плазмы; нечасто - снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови. Данные изменения лабораторных параметров редко были клинически значимыми.

Побочные реакции, выявленные при приеме комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде:

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, aнгионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны органа чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, дисгевзия, сухость слизистой оболочки полости рта, гепатит, нарушения функции печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у больных группы повышенного риска.

Дополнительная информация но отдельным компонентам:

В дополнение к уже указанным побочным реакциям, ниже перечислены другие побочные эффекты, ранее сообщавшиеся в отношении каждою из компонентов, которые могут быть возможными побочными эффектами и в случае применения препарата Ибертан Плюс.

Ирбесартан

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

Гидрохлоротиазид (без указания частоты возникновения)

Со стороны органов кроветворения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушения сна, головокружение, парестезии, беспокойство.

Со стороны органа чувств: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, постуральная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легкого).

Со стороны пищеварительной системы: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), реакции фоточувовительности, кожная сыпь, обострение течения системной красной волчанки, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дисфункция почек.

Прочие: повышение температуры тела.

Лабораторные показатели: нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гиионатриемия), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение содержания холестерина и триглицеридов.

Профиль безопасности препарата Исентресс основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединенном анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3.9% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс и оптимизированную дополнительную терапию (ОДТ), и 4.6% в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5.0% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10.0% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс или его комбинацией с другой АРВТ.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - папилломатоз кожи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто - синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечастые - кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения², депрессия; нечасто - психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи¹, суицидальное поведение¹ (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность², нечасто - амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечастые - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, приливы крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия; нечасто - гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона¹, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)¹.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства: часто - астения, слабость, лихорадка; нечасто - дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности в плазме АЛТ, АСТ, липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов; нечасто - снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме ЩФ, КФК, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в т.ч. определяемой натощак), азота мочевины, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП; повышение значения МНО; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - непреднамеренная передозировка.

¹Нежелательные явления, не связанные с применением препарата Исентресс , которые наблюдались в пострегистрационном периоде и не наблюдались в ходе клинических исследований.

²У одного пациента детского возраста наблюдались связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперреактивность 3 степени и нарушение поведения; также у данного пациента наблюдалась бессонница.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс , так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс , наблюдалось повышение активности КФК 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее, частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима в этих группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, при лечении препаратом Исентресс в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших АРВТ, ко-инфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активности АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований по применению ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. У одного пациента наблюдались связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени — аллергическая сыпь. Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное.

Комбинированный препарат, обладающий антигипертензивным действием. В состав входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретик. Комбинация данных препаратов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности. Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами АТ₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ₁) приводит к повышению в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Сывороточное содержание калия обычно существенно не изменяется при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах, Ирбесартан не ингибирует кининазу II. Ирбесартан не требует метаболической активации. Снижает АД при минимальном изменении ЧСС.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Влияет на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, напрямую повышая экскрецию ионов натрия и хлора примерно в равном количестве. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к снижению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови, повышению секреции альдостерона и увеличению содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и гипокалиемии. Одновременное назначение с ирбесартаном приводит к уменьшению потери ионов калия, в основном, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При приеме гидрохлоротиазида внутрь повышение диуреза происходит через 2 часа и достигает максимума через 4 часа. Действие гидрохлоротиазида продолжается примерно 6-12 часов.

Снижение АД при назначении ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже при первом приеме препарата внутрь и сохраняется в течение 1-2 недель с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе.

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации 31±20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ.

При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅₀ - 5-12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, ралтегравира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Резистентность к препарату

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на Н), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, Н или R), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации.

Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели ЭКГ

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияния на продолжительность интервала QTc несмотря на то, что C_max ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

Одновременное назначение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияние на фармакокинетику каждого из препаратов.

Всасывание

После приема внутрь абсолютная биодоступпость ирбесартана равна 60-80 %, гидрохлоротиазида 50-80 %. Прием ниши не влияет на их биодоступность. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 часа.

Распределение

Ирбесартан на 96 % связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (V_d) ирбесартана составляет 53-93 литра. Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 мг до 600 мг. При дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) фармакокинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение всасывания).

Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, V_d- 0,83-1.14 л/кг.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным его метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана г.тюкуронид (около 6 %). Исследования in vitro показали, что ирбесартан подвергается окислению, в основном, посредством изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Влияние изофермента CYP3A4 незначительно.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не проникает через гематоонцефалический барьер.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3,0-3.5 мл/мин, соответственно. T_1/2 ирбесартана составляет 11-15 часов. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через кишечник (80 %) и почками (20 %). причем менее 2 % принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 гидрохлоротиазида - 5-15 ч. Выводится почками. Минимум 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови отмечают у больных женского пола. Однако различия в величине T_1/2 кумуляции ирбесартана не выявлены. Коррекции дозы ирбесартана у больных женского иола не требуется.

Значения плошали под кривой «концентрация - время» (AUC) и C_max ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у более молодых пациентов (до 65 лет). T_1/2 ирбесартана достоверно не различался. Коррекции дозы ирбесартана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушенной функцией почек или находящихся па гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени исследования не проводились.

У взрослых пациентов

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, C_max в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Значения AUC и C_max ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Значения С_12ч ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени - в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.

При режиме приема препарата 2 раза/сут равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_max свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С_12ч - в пользу незначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза/сут значение среднего геометрического для AUC_0-12ч составляло 14.3 мкмоль/л х ч, значение С_12ч - 142 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5.8% (в диапазоне от 1 до 53.5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании - 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов к изоформе фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. T_1/2 ралтегравира в конечной фазе составляет около 9 ч, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T_1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Пожилые пациенты

В исследованиях с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. В этом исследовании применение таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению C_max на 62% и повышению С_{12 ч} на 188% по сравнению с приемом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применяться независимо от приема пищи.

Дозы для подростков и детей старше 2 лет для лечения ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза/сут.

Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась.

Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1.41 (90% доверительный интервал составил 0.96; 2.09).

Прием препарата Ибертан Плюс противопоказан при беременности, так как воздействие на плод лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода. Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Обычно применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Особенно не рекомендуется прием гидрохлоротиазида в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности. Если беременность диагностирована, то препарат Ибертан Плюс следует отменить как можно быстрее. Если пациентка принимала препарат со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование черепа и функции почек. Препарат Ибертан Плюс противопоказан в течение всего периода лактации.

Контролируемых исследований препарата Исентресс у беременных не проводилось, поэтому Исентресс противопоказан к применению во время беременности.

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у лактирующих крыс: при введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза.

Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Пациенты с артериальной гипотензией и сниженным объемом циркулирующей крови: у пациентов с артериальной гипертенэней препарат Ибертан Плюс редко вызывает симптоматическую артериальную гипотензию. Симптоматическая артериальная гипотензня может наблюдаться у больных со сниженным объемом циркулирующей крови или низким содержанием натрия на фоне герапни диуретиками, при диете с ограничением поваренной соли, при диарее или рвоте. Такие состояния должны быть скорректированы до начата терапии препаратом Ибертан Плюс.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, при приеме препаратов, влияющих на РААС, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Хотя на фоне приема препарата Ибертан Плюс не было выявлено таких данных, подобного рода эффекты можно ожидать во время применения антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Почечная недостаточность и состояние после трансплантации почки. В случае применения препарата Ибертан Плюс у пациентов с нарушением функции почек показано проведение периодического контроля содержания калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата Ибертан Плюс у пациентов после недавно проведенной трансплантации почки.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Ибертан Плюс пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обычно неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостсронизмом. Поэтому применение препарата Ибертан Плюс в таких случаях нецелесообразно.

Метаболические и эндокринные эффекты. Тиазндные диуретики могут снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. На фоне приема тиазидных диуретиков возможно развитие латентнопротекающего сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых больных возможно возникновение гиперурикемии или обострение подагры.

Нарушение водно-электролитного баланса. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид. могут обуславливать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием с ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызванную приемом диуретика. Риск гипокалиемии возрастает у пациентов, которые получают глюкокортикостероиды или адренокортикотропный гормон. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Ибертан Плюс, возможна гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение ионов кальция почками и вызвать преходящую гиперкальциемию при отсутствии подтвержденных нарушении метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Тиазидные диуретики следует отменить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Показано, что тназидные диуретики могут повышать выведение почками ионов магния, что может привести к развитию гипомагниемии.

Допинговые тесты: гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Прочее. Как и при применении других гипотензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или атеросклерозическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться иод строгим контролем артериального давления.

Имеются сообщения об утяжелении или обострении течения системной красной волчанки при назначении тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами

Влияние препарата Ибертан Плюс на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучаюсь. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами, так как во время лечения возможно головокружение и повышенная утомляемость.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Исентресс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно. Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исентресс и перечитывать се каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться так называемый синдром восстановления иммунитета, т.е. воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию ГКС, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приеме комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Исентресс у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел "Побочное действие").

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Сильные индукторы УДФ-ГТ1А1. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс одновременно с сильными индукторами УДФ-ГT1A1, такими как рифампицин, вследствие вызываемого ими снижения плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и препаратом Исентресс доза препарата Исентресс должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для корректировки доз препаратов при одновременном применении препарата Исентресс и рифампицина у пациентов младше 18 лет (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Антациды. Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фруктоза и сорбитол

Препарат Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные содержит фруктозу и сорбитол. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы не следует принимать препарат Исентресс .

Фенилкетонурия

Препарат Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные в составе ароматизатора маскирующего содержит фенилаланин как компонент аспартама. Каждая жевательная таблетка 25 мг препарата Исентресс содержит приблизительно 0.05 мг фенилаланина, а каждая жевательная таблетка 100 мг - приблизительно 0.10 мг фенилаланина. Фенилаланин может нанести вред пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Исентресс , нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Другие гипотензивные препараты: антигипертензивное действие препарата Ибертан Плюс может быть усилено за счет сопутствующего назначения других гипотензивных препаратов. Гидрохлоротиазид и ирбесартан (в дозах до 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана) можно безопасно применять в комбинации с другими гипотензивными препаратами, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Ранее проводившееся лечение высокими дозами диуретиков может привести к гн повод ем и и и повысить риск развития артериальной гппотензии.

Литий: имеются сообщения об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при сочетанном назначении препаратов лития и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящею времени крайне редки. Кроме того, почечный клиренс лития снижается на фоне приема тиазидных диуретиков, поэтому при назначении препарата Ибертан Плюс имеется повышенный риск развития токсического эффекта лития. Если назначение данной комбинации необходимо, рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови: гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида ослабляется за счет калийсберегающего эффекта ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может усиливаться другими препаратами, назначение коюрых связано с потерей калия и гнпокалпемией (например, диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты) Наоборот, основываясь на опыте применения препаратов, которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сопутствующее применение калийсберегаюши.х дпурешков. оиологически активных добавок, заменителей поваренной соли, содержащих калий, иди других препаратов, которые могут привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови (например, натриевая соль гепарина), может вызвать повышение содержания катя в сыворотке крови. Рекомендуется проводшь надлежащий контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов с риском развития гиперкалиемии.

Лекарственные средства, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови: рекомендуется проводить тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови при назначении препарата Ибертан Плюс совместно с препаратами, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови (например, сердечные гликознды. антиаритмические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты: при назначении антагонистов рецепторов ангнотензина II в комбинации с нестероиднымИ противовоспалительными препаратами (например, с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сутки) и неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами) можно ожидать ослабление антигилертензивного действия. Как и при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС, имеется повышенный риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Данную комбинацию препаратов необходимо назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты не должны быть обезвожены. Мониторирование функции почек необходимо осуществлять после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию ирбесартана: гидрохлоротиазид не влияет на фармакокинетику ирбесартана. При назначении ирбесартана в сочетании с варфарином, метаболизируемых с участием индукторов изофермента CYP2C9, не было выявлено значимых фармакокинетических и фармакодинамическнх взаимодействий. Влияние индуктров изофермента CYP2C9, например рифампицина, на фармакокинетику ирбесартана, не оценивалось. При назначении ирбесартана в сочетании с дигоксином фармакокинетика последнего не изменялась.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию гидрохлоротиазида:

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при одновременном назначении:

Этанол, барбитураты или наркотические лекарственные средства: может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии.

Гипогликемические лекарственные средства (средства для приема внутрь и инсулин): может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Колестирамин и колестипол: в присутствии анионообменных смол происходит нарушение всасывания гидрохлоротиазида. Перерыв между приемом этих препаратов должен составлять не менее 4 часов.

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон: выраженное нарушение водно-электролитного баланса, в частности, усиление гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин): может быть снижена эффективность данных лекарственных средств.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов.

Противоподагрические препараты: может потребоваться коррекция лоты препаратов, применяемых для лечения подагры, так как гидрохлоротиазид может повышать содержание мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы пробененида или сульфинпиразона. Совместное назначение с тиазидными диуретиками может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Соли кальция: тиазидные диуретики могут увеличить содержание кальция в плазме из-за снижения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок или препаратов, влияющих на содержание кальция (например, витамина D), соответствующим образом необходимо корректировать дозу данных препаратов и контролировать содержание кальция в плазме крови.

Другие виды лекарственного взаимодействия: тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида. Антихолинергические препараты (например, атропин) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Тиазидные диуретики могут увеличить риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Тиазидные диуретики могут снизить выведение почками цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир ие индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что Исентресс не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтгегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимому лекарственному взаимодействию.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Приведенная ниже информация о взаимодействии с лекарственными средствами основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама.

В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее, влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Исентресс с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу препарата Исентресс у взрослых. Данные по одновременному применению препарата Исентресс и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют.

Влияние других сильных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее сильные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, ГКС, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с препаратом Исентресс в рекомендованной дозе.

Одновременное применение препарата Исентресс с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовир может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен.

Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовир, в целом идентичен профилю пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Т.к. прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приема препарата Исентресс приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение препарата Исентресс и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении препарата Исентресс с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с другими лекарственными средствами, повышающими значения рН желудочного сока (например, омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонового насоса или блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы препарата Исентресс не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонового насоса или блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 2. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов.

Симптомы (предполагаемые): ирбесартан - выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия. Гидрохлоротиазид - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к судорогам и/или развитию нарушений ритма сердца, ассоциированных с еочетанным применением сердечных гликозидов и антиаритмических средств.

Лечение: зависит от времени, прошедшего с момента приема и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают провоцирование рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля, тщательный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо контролировать концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови. 13 случае развития выраженного снижения АД пациента необходимо уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями и как можно быстрее провести возмещение солей и жидкости. Ирбесартан не выводится при гемодиализе.

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено. Ралтегравир хорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1600 мг 1 раз в сутки и 800 мг 2 раза в сутки, без каких-либо проявлений токсичности. Однократный прием дозы 1800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг два раза в сутки, а также при приеме с препаратами, увеличивающими его экспозицию на 50-70% (например, тенофовиром и атазанавиром). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.

Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким, как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс нет.