Ибертан Плюс и Капреомицин

• артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг, соотегственно) может назначаться пациентам, у которых артериальное давление адекватно не контролируется назначением только гидрохлоротиазида (12,5 мг/сутки) или ирбесартана (150 мг/сутки) в монотерапии.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/нрбесартан 12.5/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением ирбесартана (300 мг/сутки) или препарата Ибертан Плюс (12,5/150 мг).

Препарат Ибертан Плюс 25-300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением препарата Ибертан Плюс (12.5/300 мг). Не рекомендуется назначение доз выше, чем 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана 1 раз в сутки.

При необходимости препарат Ибертан Плюс можно назначать совместно с другими гипотензивными препаратами.

Нарушение функции почек: в связи с тем, что в состав препарата Ибертан Плюс входит гидрохлоротиазид. препарат не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов данной популяции назначение «петлевых» диуретиков является более предпочтительным. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин.

Нарушение функции печени: не рекомендуется назначение препарата Ибертан Плюс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Ибертан Плюс не требуется.

Пожилые пациенты: не требуется коррекции дозы препарата Ибертан Плюс у пожилых пациентов.

Снижение объема циркулирующей крови: перед назначением препарата Ибертан Плюс необходимо скорректировать объем циркулирующей крови и/или содержание натрия.

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis. Средняя доза 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Вводят в/м глубоко, или в/в (капельно, путем инфузии длительностью 60 мин) 1 раз в сут в течение 60-120 дней, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК).

Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл (исходя из клиренса креатинина):

^а – для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^б - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Для в/м введения содержимое флакона (0.5 г, 0.75 г) растворяют в 2 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты до полного растворения содержимого. Вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для в/в капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина разбавляют 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 60 мин. Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч. Меры предосторожности при применении. С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нарушении слуха, дегидратации, миастении gravis, паркинсонизме, пожилом возрасте. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и I раз в неделю в ходе лечения. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Очень частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у больных, проходивших длительное лечение. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательною обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

Всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недели или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Действия при пропуске введения одной пли нескольких доз лекарственного препарата.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С /более 9 баллов/ по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• При стенозе аортального или митрального клапана; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
• При дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечении диуретиками.
• При двустороннем или одностороннем стенозе почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации NYHA (как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, нельзя исключить наличие риска разития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности).
• При ишемической болезни сердца и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга.
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин), гемодиализе; при недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения).
• При печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения).
• При сахарном диабете; повышенном содержании холестерина и триглицеридов в крови; подагре; латентном гиперпара шреозе; симпатэктомии.
• При гиперкалиемии, одновременном приеме калийсберегающих препаратов и или содержащих калий заменителей поваренной соли, при одновременном приеме других гипотензивных препаратов.
• При системной красной волчанке.

Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.

С осторожностью. С осторожностью следует применять капреомицин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначают капреомпцип (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Указанные ниже побочные эффекты даются к соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто /> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В рамках каждой частоты встречаемости побочные реакции указаны в последовательности согласно уменьшению их тяжести.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан:

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; нечасто ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто синкопе, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, периферические отеки, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - половая дисфункция, нарушение либидо.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации азота мочевины, креатинина и креатинфосфокиназы плазмы; нечасто - снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови. Данные изменения лабораторных параметров редко были клинически значимыми.

Побочные реакции, выявленные при приеме комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде:

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, aнгионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны органа чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, дисгевзия, сухость слизистой оболочки полости рта, гепатит, нарушения функции печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у больных группы повышенного риска.

Дополнительная информация но отдельным компонентам:

В дополнение к уже указанным побочным реакциям, ниже перечислены другие побочные эффекты, ранее сообщавшиеся в отношении каждою из компонентов, которые могут быть возможными побочными эффектами и в случае применения препарата Ибертан Плюс.

Ирбесартан

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

Гидрохлоротиазид (без указания частоты возникновения)

Со стороны органов кроветворения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушения сна, головокружение, парестезии, беспокойство.

Со стороны органа чувств: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, постуральная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легкого).

Со стороны пищеварительной системы: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), реакции фоточувовительности, кожная сыпь, обострение течения системной красной волчанки, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дисфункция почек.

Прочие: повышение температуры тела.

Лабораторные показатели: нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гиионатриемия), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение содержания холестерина и триглицеридов.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита).

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гиперурикурия (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Комбинированный препарат, обладающий антигипертензивным действием. В состав входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретик. Комбинация данных препаратов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности. Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами АТ₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ₁) приводит к повышению в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Сывороточное содержание калия обычно существенно не изменяется при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах, Ирбесартан не ингибирует кининазу II. Ирбесартан не требует метаболической активации. Снижает АД при минимальном изменении ЧСС.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Влияет на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, напрямую повышая экскрецию ионов натрия и хлора примерно в равном количестве. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к снижению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови, повышению секреции альдостерона и увеличению содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и гипокалиемии. Одновременное назначение с ирбесартаном приводит к уменьшению потери ионов калия, в основном, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При приеме гидрохлоротиазида внутрь повышение диуреза происходит через 2 часа и достигает максимума через 4 часа. Действие гидрохлоротиазида продолжается примерно 6-12 часов.

Снижение АД при назначении ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже при первом приеме препарата внутрь и сохраняется в течение 1-2 недель с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в т.ч. при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Одновременное назначение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияние на фармакокинетику каждого из препаратов.

Всасывание

После приема внутрь абсолютная биодоступпость ирбесартана равна 60-80 %, гидрохлоротиазида 50-80 %. Прием ниши не влияет на их биодоступность. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 часа.

Распределение

Ирбесартан на 96 % связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (V_d) ирбесартана составляет 53-93 литра. Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 мг до 600 мг. При дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) фармакокинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение всасывания).

Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, V_d- 0,83-1.14 л/кг.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным его метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана г.тюкуронид (около 6 %). Исследования in vitro показали, что ирбесартан подвергается окислению, в основном, посредством изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Влияние изофермента CYP3A4 незначительно.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не проникает через гематоонцефалический барьер.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3,0-3.5 мл/мин, соответственно. T_1/2 ирбесартана составляет 11-15 часов. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через кишечник (80 %) и почками (20 %). причем менее 2 % принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 гидрохлоротиазида - 5-15 ч. Выводится почками. Минимум 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови отмечают у больных женского пола. Однако различия в величине T_1/2 кумуляции ирбесартана не выявлены. Коррекции дозы ирбесартана у больных женского иола не требуется.

Значения плошали под кривой «концентрация - время» (AUC) и C_max ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у более молодых пациентов (до 65 лет). T_1/2 ирбесартана достоверно не различался. Коррекции дозы ирбесартана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушенной функцией почек или находящихся па гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени исследования не проводились.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения 1г капреомицина и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После в/в инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л.

AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выводится в основном ночками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

Прием препарата Ибертан Плюс противопоказан при беременности, так как воздействие на плод лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода. Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Обычно применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Особенно не рекомендуется прием гидрохлоротиазида в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности. Если беременность диагностирована, то препарат Ибертан Плюс следует отменить как можно быстрее. Если пациентка принимала препарат со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование черепа и функции почек. Препарат Ибертан Плюс противопоказан в течение всего периода лактации.

Противопоказан во время беременности. При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Пациенты с артериальной гипотензией и сниженным объемом циркулирующей крови: у пациентов с артериальной гипертенэней препарат Ибертан Плюс редко вызывает симптоматическую артериальную гипотензию. Симптоматическая артериальная гипотензня может наблюдаться у больных со сниженным объемом циркулирующей крови или низким содержанием натрия на фоне герапни диуретиками, при диете с ограничением поваренной соли, при диарее или рвоте. Такие состояния должны быть скорректированы до начата терапии препаратом Ибертан Плюс.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, при приеме препаратов, влияющих на РААС, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Хотя на фоне приема препарата Ибертан Плюс не было выявлено таких данных, подобного рода эффекты можно ожидать во время применения антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Почечная недостаточность и состояние после трансплантации почки. В случае применения препарата Ибертан Плюс у пациентов с нарушением функции почек показано проведение периодического контроля содержания калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата Ибертан Плюс у пациентов после недавно проведенной трансплантации почки.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Ибертан Плюс пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обычно неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостсронизмом. Поэтому применение препарата Ибертан Плюс в таких случаях нецелесообразно.

Метаболические и эндокринные эффекты. Тиазндные диуретики могут снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. На фоне приема тиазидных диуретиков возможно развитие латентнопротекающего сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых больных возможно возникновение гиперурикемии или обострение подагры.

Нарушение водно-электролитного баланса. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид. могут обуславливать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием с ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызванную приемом диуретика. Риск гипокалиемии возрастает у пациентов, которые получают глюкокортикостероиды или адренокортикотропный гормон. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Ибертан Плюс, возможна гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение ионов кальция почками и вызвать преходящую гиперкальциемию при отсутствии подтвержденных нарушении метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Тиазидные диуретики следует отменить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Показано, что тназидные диуретики могут повышать выведение почками ионов магния, что может привести к развитию гипомагниемии.

Допинговые тесты: гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Прочее. Как и при применении других гипотензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или атеросклерозическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться иод строгим контролем артериального давления.

Имеются сообщения об утяжелении или обострении течения системной красной волчанки при назначении тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами

Влияние препарата Ибертан Плюс на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучаюсь. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами, так как во время лечения возможно головокружение и повышенная утомляемость.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Другие гипотензивные препараты: антигипертензивное действие препарата Ибертан Плюс может быть усилено за счет сопутствующего назначения других гипотензивных препаратов. Гидрохлоротиазид и ирбесартан (в дозах до 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана) можно безопасно применять в комбинации с другими гипотензивными препаратами, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Ранее проводившееся лечение высокими дозами диуретиков может привести к гн повод ем и и и повысить риск развития артериальной гппотензии.

Литий: имеются сообщения об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при сочетанном назначении препаратов лития и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящею времени крайне редки. Кроме того, почечный клиренс лития снижается на фоне приема тиазидных диуретиков, поэтому при назначении препарата Ибертан Плюс имеется повышенный риск развития токсического эффекта лития. Если назначение данной комбинации необходимо, рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови: гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида ослабляется за счет калийсберегающего эффекта ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может усиливаться другими препаратами, назначение коюрых связано с потерей калия и гнпокалпемией (например, диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты) Наоборот, основываясь на опыте применения препаратов, которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сопутствующее применение калийсберегаюши.х дпурешков. оиологически активных добавок, заменителей поваренной соли, содержащих калий, иди других препаратов, которые могут привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови (например, натриевая соль гепарина), может вызвать повышение содержания катя в сыворотке крови. Рекомендуется проводшь надлежащий контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов с риском развития гиперкалиемии.

Лекарственные средства, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови: рекомендуется проводить тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови при назначении препарата Ибертан Плюс совместно с препаратами, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови (например, сердечные гликознды. антиаритмические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты: при назначении антагонистов рецепторов ангнотензина II в комбинации с нестероиднымИ противовоспалительными препаратами (например, с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сутки) и неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами) можно ожидать ослабление антигилертензивного действия. Как и при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС, имеется повышенный риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Данную комбинацию препаратов необходимо назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты не должны быть обезвожены. Мониторирование функции почек необходимо осуществлять после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию ирбесартана: гидрохлоротиазид не влияет на фармакокинетику ирбесартана. При назначении ирбесартана в сочетании с варфарином, метаболизируемых с участием индукторов изофермента CYP2C9, не было выявлено значимых фармакокинетических и фармакодинамическнх взаимодействий. Влияние индуктров изофермента CYP2C9, например рифампицина, на фармакокинетику ирбесартана, не оценивалось. При назначении ирбесартана в сочетании с дигоксином фармакокинетика последнего не изменялась.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию гидрохлоротиазида:

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при одновременном назначении:

Этанол, барбитураты или наркотические лекарственные средства: может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии.

Гипогликемические лекарственные средства (средства для приема внутрь и инсулин): может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Колестирамин и колестипол: в присутствии анионообменных смол происходит нарушение всасывания гидрохлоротиазида. Перерыв между приемом этих препаратов должен составлять не менее 4 часов.

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон: выраженное нарушение водно-электролитного баланса, в частности, усиление гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин): может быть снижена эффективность данных лекарственных средств.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов.

Противоподагрические препараты: может потребоваться коррекция лоты препаратов, применяемых для лечения подагры, так как гидрохлоротиазид может повышать содержание мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы пробененида или сульфинпиразона. Совместное назначение с тиазидными диуретиками может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Соли кальция: тиазидные диуретики могут увеличить содержание кальция в плазме из-за снижения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок или препаратов, влияющих на содержание кальция (например, витамина D), соответствующим образом необходимо корректировать дозу данных препаратов и контролировать содержание кальция в плазме крови.

Другие виды лекарственного взаимодействия: тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида. Антихолинергические препараты (например, атропин) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Тиазидные диуретики могут увеличить риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Тиазидные диуретики могут снизить выведение почками цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, другими амипногликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмина метилсульфатом. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в т.ч. колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается. Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Симптомы (предполагаемые): ирбесартан - выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия. Гидрохлоротиазид - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к судорогам и/или развитию нарушений ритма сердца, ассоциированных с еочетанным применением сердечных гликозидов и антиаритмических средств.

Лечение: зависит от времени, прошедшего с момента приема и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают провоцирование рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля, тщательный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо контролировать концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови. 13 случае развития выраженного снижения АД пациента необходимо уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями и как можно быстрее провести возмещение солей и жидкости. Ирбесартан не выводится при гемодиализе.

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VII пары черепно-мозговых нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение анти-холинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.