Ибертан Плюс и Сульперазон

• артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• гонорея.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг, соотегственно) может назначаться пациентам, у которых артериальное давление адекватно не контролируется назначением только гидрохлоротиазида (12,5 мг/сутки) или ирбесартана (150 мг/сутки) в монотерапии.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/нрбесартан 12.5/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением ирбесартана (300 мг/сутки) или препарата Ибертан Плюс (12,5/150 мг).

Препарат Ибертан Плюс 25-300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением препарата Ибертан Плюс (12.5/300 мг). Не рекомендуется назначение доз выше, чем 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана 1 раз в сутки.

При необходимости препарат Ибертан Плюс можно назначать совместно с другими гипотензивными препаратами.

Нарушение функции почек: в связи с тем, что в состав препарата Ибертан Плюс входит гидрохлоротиазид. препарат не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов данной популяции назначение «петлевых» диуретиков является более предпочтительным. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин.

Нарушение функции печени: не рекомендуется назначение препарата Ибертан Плюс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Ибертан Плюс не требуется.

Пожилые пациенты: не требуется коррекции дозы препарата Ибертан Плюс у пожилых пациентов.

Снижение объема циркулирующей крови: перед назначением препарата Ибертан Плюс необходимо скорректировать объем циркулирующей крови и/или содержание натрия.

У взрослых Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза Сульперазона может быть увеличена до 8 г при соотношении компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Больным, получающим Сульперазон в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

У детей Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

У больных с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), а у больных с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама значительно изменяется и несколько снижается T_1/2 цефоперазона из сыворотки, введение Сульперазона следует планировать после диализа.

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то минимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Правила приготовления и применения раствора для в/в введения

Для приготовления раствора для инфузий разводят 2 г (1 г+1 г) Сульперазона в начальном объеме 6.7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0.225% растворе хлорида натрия, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0.9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл начальным раствором.

Для приготовления раствора для в/в инфузии может быть использован лактированный раствор Рингера, однако его нельзя применять для начального растворения, учитывая несовместимость этой смеси. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для в/в инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 6.7 мл в одном из растворителей, как указано выше, и вводить в течение минимум 3 мин.

Правила приготовления раствора для в/м введения

Для приготовления раствора для в/м введения можно использовать 2% раствор лидокаина, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида.

Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0.5% раствора лидокаина.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С /более 9 баллов/ по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• При стенозе аортального или митрального клапана; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
• При дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечении диуретиками.
• При двустороннем или одностороннем стенозе почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации NYHA (как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, нельзя исключить наличие риска разития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности).
• При ишемической болезни сердца и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга.
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин), гемодиализе; при недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения).
• При печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения).
• При сахарном диабете; повышенном содержании холестерина и триглицеридов в крови; подагре; латентном гиперпара шреозе; симпатэктомии.
• При гиперкалиемии, одновременном приеме калийсберегающих препаратов и или содержащих калий заменителей поваренной соли, при одновременном приеме других гипотензивных препаратов.
• При системной красной волчанке.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефалоспорины.

Указанные ниже побочные эффекты даются к соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто /> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В рамках каждой частоты встречаемости побочные реакции указаны в последовательности согласно уменьшению их тяжести.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан:

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; нечасто ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто синкопе, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, периферические отеки, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - половая дисфункция, нарушение либидо.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации азота мочевины, креатинина и креатинфосфокиназы плазмы; нечасто - снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови. Данные изменения лабораторных параметров редко были клинически значимыми.

Побочные реакции, выявленные при приеме комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде:

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, aнгионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны органа чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, дисгевзия, сухость слизистой оболочки полости рта, гепатит, нарушения функции печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у больных группы повышенного риска.

Дополнительная информация но отдельным компонентам:

В дополнение к уже указанным побочным реакциям, ниже перечислены другие побочные эффекты, ранее сообщавшиеся в отношении каждою из компонентов, которые могут быть возможными побочными эффектами и в случае применения препарата Ибертан Плюс.

Ирбесартан

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

Гидрохлоротиазид (без указания частоты возникновения)

Со стороны органов кроветворения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушения сна, головокружение, парестезии, беспокойство.

Со стороны органа чувств: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, постуральная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легкого).

Со стороны пищеварительной системы: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), реакции фоточувовительности, кожная сыпь, обострение течения системной красной волчанки, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дисфункция почек.

Прочие: повышение температуры тела.

Лабораторные показатели: нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гиионатриемия), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение содержания холестерина и триглицеридов.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная рееакция на глюкозу в моче.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Местные реакции: Сульперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении Сульперазона с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Комбинированный препарат, обладающий антигипертензивным действием. В состав входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретик. Комбинация данных препаратов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности. Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами АТ₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ₁) приводит к повышению в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Сывороточное содержание калия обычно существенно не изменяется при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах, Ирбесартан не ингибирует кининазу II. Ирбесартан не требует метаболической активации. Снижает АД при минимальном изменении ЧСС.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Влияет на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, напрямую повышая экскрецию ионов натрия и хлора примерно в равном количестве. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к снижению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови, повышению секреции альдостерона и увеличению содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и гипокалиемии. Одновременное назначение с ирбесартаном приводит к уменьшению потери ионов калия, в основном, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При приеме гидрохлоротиазида внутрь повышение диуреза происходит через 2 часа и достигает максимума через 4 часа. Действие гидрохлоротиазида продолжается примерно 6-12 часов.

Снижение АД при назначении ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже при первом приеме препарата внутрь и сохраняется в течение 1-2 недель с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе.

Цефалоспорин III поколения в комбинации с ингибитором β-лактамаз.

Цефоперазон – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия. Действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). В исследованиях было показано, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Сульперазон активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего следующих: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. МПК (мкг/мл), выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных - более 15 мм.

Для определения МПК можно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (ATCC 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) - 22-28; для Escherichia coli (ATCC 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (ATCC 25923) - 23-30.

Одновременное назначение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияние на фармакокинетику каждого из препаратов.

Всасывание

После приема внутрь абсолютная биодоступпость ирбесартана равна 60-80 %, гидрохлоротиазида 50-80 %. Прием ниши не влияет на их биодоступность. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 часа.

Распределение

Ирбесартан на 96 % связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (V_d) ирбесартана составляет 53-93 литра. Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 мг до 600 мг. При дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) фармакокинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение всасывания).

Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, V_d- 0,83-1.14 л/кг.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным его метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана г.тюкуронид (около 6 %). Исследования in vitro показали, что ирбесартан подвергается окислению, в основном, посредством изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Влияние изофермента CYP3A4 незначительно.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не проникает через гематоонцефалический барьер.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3,0-3.5 мл/мин, соответственно. T_1/2 ирбесартана составляет 11-15 часов. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через кишечник (80 %) и почками (20 %). причем менее 2 % принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 гидрохлоротиазида - 5-15 ч. Выводится почками. Минимум 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови отмечают у больных женского пола. Однако различия в величине T_1/2 кумуляции ирбесартана не выявлены. Коррекции дозы ирбесартана у больных женского иола не требуется.

Значения плошали под кривой «концентрация - время» (AUC) и C_max ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у более молодых пациентов (до 65 лет). T_1/2 ирбесартана достоверно не различался. Коррекции дозы ирбесартана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушенной функцией почек или находящихся па гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени исследования не проводились.

Всасывание и распределение

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения Сульперазона в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).

После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. C_max в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении Сульперазона нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов Сульперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Метаболизм и выведение

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении Сульперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении Сульперазона T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T_1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших Сульперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинетика Сульперазона изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов Сульперазона по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.

Прием препарата Ибертан Плюс противопоказан при беременности, так как воздействие на плод лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода. Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Обычно применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Особенно не рекомендуется прием гидрохлоротиазида в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности. Если беременность диагностирована, то препарат Ибертан Плюс следует отменить как можно быстрее. Если пациентка принимала препарат со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование черепа и функции почек. Препарат Ибертан Плюс противопоказан в течение всего периода лактации.

Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.

Применение Сульперазона при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

У детей Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Пациенты с артериальной гипотензией и сниженным объемом циркулирующей крови: у пациентов с артериальной гипертенэней препарат Ибертан Плюс редко вызывает симптоматическую артериальную гипотензию. Симптоматическая артериальная гипотензня может наблюдаться у больных со сниженным объемом циркулирующей крови или низким содержанием натрия на фоне герапни диуретиками, при диете с ограничением поваренной соли, при диарее или рвоте. Такие состояния должны быть скорректированы до начата терапии препаратом Ибертан Плюс.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, при приеме препаратов, влияющих на РААС, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Хотя на фоне приема препарата Ибертан Плюс не было выявлено таких данных, подобного рода эффекты можно ожидать во время применения антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Почечная недостаточность и состояние после трансплантации почки. В случае применения препарата Ибертан Плюс у пациентов с нарушением функции почек показано проведение периодического контроля содержания калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата Ибертан Плюс у пациентов после недавно проведенной трансплантации почки.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Ибертан Плюс пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обычно неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостсронизмом. Поэтому применение препарата Ибертан Плюс в таких случаях нецелесообразно.

Метаболические и эндокринные эффекты. Тиазндные диуретики могут снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. На фоне приема тиазидных диуретиков возможно развитие латентнопротекающего сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых больных возможно возникновение гиперурикемии или обострение подагры.

Нарушение водно-электролитного баланса. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид. могут обуславливать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием с ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызванную приемом диуретика. Риск гипокалиемии возрастает у пациентов, которые получают глюкокортикостероиды или адренокортикотропный гормон. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Ибертан Плюс, возможна гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение ионов кальция почками и вызвать преходящую гиперкальциемию при отсутствии подтвержденных нарушении метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Тиазидные диуретики следует отменить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Показано, что тназидные диуретики могут повышать выведение почками ионов магния, что может привести к развитию гипомагниемии.

Допинговые тесты: гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Прочее. Как и при применении других гипотензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или атеросклерозическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться иод строгим контролем артериального давления.

Имеются сообщения об утяжелении или обострении течения системной красной волчанки при назначении тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами

Влияние препарата Ибертан Плюс на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучаюсь. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами, так как во время лечения возможно головокружение и повышенная утомляемость.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактических), которые иногда приводили к смерти. Риск развития таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции повышенной чувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина (адреналина). В/в вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

При тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени, а также нарушениях функции почек, сочетающихся с любым из указанных состояний, может потребоваться коррекция режима дозирования препарата.

У больных с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, пациентов с мальабсорбцией (например, муковисцидоз) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении Сульперазоном (как и другими антибиотиками) может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

При длительной терапии Сульперазоном рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и детей младшего возраста.

Другие гипотензивные препараты: антигипертензивное действие препарата Ибертан Плюс может быть усилено за счет сопутствующего назначения других гипотензивных препаратов. Гидрохлоротиазид и ирбесартан (в дозах до 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана) можно безопасно применять в комбинации с другими гипотензивными препаратами, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Ранее проводившееся лечение высокими дозами диуретиков может привести к гн повод ем и и и повысить риск развития артериальной гппотензии.

Литий: имеются сообщения об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при сочетанном назначении препаратов лития и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящею времени крайне редки. Кроме того, почечный клиренс лития снижается на фоне приема тиазидных диуретиков, поэтому при назначении препарата Ибертан Плюс имеется повышенный риск развития токсического эффекта лития. Если назначение данной комбинации необходимо, рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови: гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида ослабляется за счет калийсберегающего эффекта ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может усиливаться другими препаратами, назначение коюрых связано с потерей калия и гнпокалпемией (например, диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты) Наоборот, основываясь на опыте применения препаратов, которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сопутствующее применение калийсберегаюши.х дпурешков. оиологически активных добавок, заменителей поваренной соли, содержащих калий, иди других препаратов, которые могут привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови (например, натриевая соль гепарина), может вызвать повышение содержания катя в сыворотке крови. Рекомендуется проводшь надлежащий контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов с риском развития гиперкалиемии.

Лекарственные средства, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови: рекомендуется проводить тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови при назначении препарата Ибертан Плюс совместно с препаратами, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови (например, сердечные гликознды. антиаритмические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты: при назначении антагонистов рецепторов ангнотензина II в комбинации с нестероиднымИ противовоспалительными препаратами (например, с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сутки) и неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами) можно ожидать ослабление антигилертензивного действия. Как и при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС, имеется повышенный риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Данную комбинацию препаратов необходимо назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты не должны быть обезвожены. Мониторирование функции почек необходимо осуществлять после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию ирбесартана: гидрохлоротиазид не влияет на фармакокинетику ирбесартана. При назначении ирбесартана в сочетании с варфарином, метаболизируемых с участием индукторов изофермента CYP2C9, не было выявлено значимых фармакокинетических и фармакодинамическнх взаимодействий. Влияние индуктров изофермента CYP2C9, например рифампицина, на фармакокинетику ирбесартана, не оценивалось. При назначении ирбесартана в сочетании с дигоксином фармакокинетика последнего не изменялась.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию гидрохлоротиазида:

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при одновременном назначении:

Этанол, барбитураты или наркотические лекарственные средства: может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии.

Гипогликемические лекарственные средства (средства для приема внутрь и инсулин): может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Колестирамин и колестипол: в присутствии анионообменных смол происходит нарушение всасывания гидрохлоротиазида. Перерыв между приемом этих препаратов должен составлять не менее 4 часов.

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон: выраженное нарушение водно-электролитного баланса, в частности, усиление гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин): может быть снижена эффективность данных лекарственных средств.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов.

Противоподагрические препараты: может потребоваться коррекция лоты препаратов, применяемых для лечения подагры, так как гидрохлоротиазид может повышать содержание мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы пробененида или сульфинпиразона. Совместное назначение с тиазидными диуретиками может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Соли кальция: тиазидные диуретики могут увеличить содержание кальция в плазме из-за снижения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок или препаратов, влияющих на содержание кальция (например, витамина D), соответствующим образом необходимо корректировать дозу данных препаратов и контролировать содержание кальция в плазме крови.

Другие виды лекарственного взаимодействия: тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида. Антихолинергические препараты (например, атропин) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Тиазидные диуретики могут увеличить риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Тиазидные диуретики могут снизить выведение почками цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

При употреблении алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. Сходные реакции отмечались при использовании некоторых других цефалоспоринов, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения Сульперазоном. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Фармацевтическое взаимодействие

Растворы Сульперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия Сульперазоном и аминогликозидами, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением Сульперазона и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Симптомы (предполагаемые): ирбесартан - выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия. Гидрохлоротиазид - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к судорогам и/или развитию нарушений ритма сердца, ассоциированных с еочетанным применением сердечных гликозидов и антиаритмических средств.

Лечение: зависит от времени, прошедшего с момента приема и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают провоцирование рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля, тщательный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо контролировать концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови. 13 случае развития выраженного снижения АД пациента необходимо уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями и как можно быстрее провести возмещение солей и жидкости. Ирбесартан не выводится при гемодиализе.

Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена.

Симптомы: при передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.