Ибрутиниб-натив и Нормокинезтин

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Применяют внутрь. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.

Рекомендуемая начальная доза при хорее Гентингтона для взрослых составляет 12.5 мг от 1 до 3 раз в сут. Далее доза может быть увеличена 1 раз в 3-4 дня на 12.5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до появления побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия).

Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме тетрабеназина в максимальной суточной дозе в течение 7 дней, то маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

У пациентов пожилого возраста тетрабеназин рекомендуется применять в стандартной дозе. Возможно ограничение принимаемой дозы появлением симптомов паркинсонизма.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось, поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Лечение данной категории пациентов следует проводить с осторожностью.

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов МАО; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактинзависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушение функции печени; нарушение функции почек.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно - кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 к <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения психики: очень часто - депрессия; часто - беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена - дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (при приеме в высоких дозах), паркинсонизм (при приеме в высоких дозах); нечасто - изменения уровня сознания; редко - ЗНС; частота не установлена - атаксия, акатизия, дистопия, головокружение, амнезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия; частота не установлена - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена - боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко - повреждение скелетных мышц.

Общие реакции: нечасто - гипертермия.

При передозировке: сонливость, потливость, артериальная гипотензия, гипотермия.

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Синтетическое производное бензохинолизина, оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего тетрабеназин обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например, серотонина и норадреналина в мозге. Ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов ЦНС, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в т.ч. допамина в головном мозге. Истощение допамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT 2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT 1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT 2, чем к VMAT 1, поэтому препарат обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является гидрокситетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку гидрокситетрабеназин при высвобождении церебральных аминов является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и является доминирующим лекарственным средством.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и T_1/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (от 5 до 9 баллов шкале Чайлд-Пью).

Применение тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина при беременности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять тетрабеназин беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Не следует принимать тетрабеназин у пациентов с редкими наследственными заболеваниями - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможно появление таких дозозависимых побочных реакций, как седативный эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.

Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

ЗНС является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения, в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенный уровень КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.

Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мсек) интервала QT.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc , у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.

Использование в педиатрии

Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению транспортных средства и работе с механизмами

Тетрабеназин способен вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. он может блокировать действие резерпина.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО.

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными препаратами, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6 и вследствие этого вызывать увеличение концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме их следует применять с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QTc, в особенности с антипсихотическими препаратами (например, хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например, гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса I A и III (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).