Ибрутиниб-натив и Нутрифлекс

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Используется для парентерального питания в стационарных и амбулаторных условиях для покрытия суточной потребности пациентов в энергии, аминокислотах, электролитах и жидкости во время парентерального питания у пациентов со степенью катаболизма от умеренной до выраженной в случаях, когда энте-ральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано, а также в сочетании с ним, например:

• предоперационная подготовка;
• состояния после обширных оперативных вмешательств;
• травмы средней и тяжелой степени тяжести;
• ожоги;
• воспалительно-деструктивные заболевания кишечника (в т.ч. болезнь Крона, кишечные свищи);
• синдром короткой кишки;
• нарушения питания (кахексия);
• онкологические заболевания;
• сепсис, перитонит;
• острый панкреатит;
• парентеральное питание пациентов с искусственной вентиляцией легких.

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Способ применения

Предназначен для внутривенного введения в периферические и центральные вены.

Температура вводимой эмульсии должна соответствовать комнатной.

Конфигурация камер препарата Нутрифлекс 40/80 липид позволяет добавлять жировую эмульсию в последнюю очередь, чтобы предварительно оценить совместимость с другими добавляемыми лекарственными препаратами.

Методика смешивания содержимого камер контейнера

При необходимости добавления других лекарственных препаратов к препарату Нутрифлекс 40/80 липид использовать следующую методику:

1. Снять с контейнера вторичный пластиковый пакет, развернуть и положить контейнер на твердую ровную поверхность (на стол);
2. Надавив двумя руками на верхнюю левую камеру контейнера (содержащую раствор глюкозы с электролитами), разрушить перегородку, разделяющую ее с нижней камерой (содержащей раствор аминокислот с электролитами);
3. При необходимости добавить электролиты, микроэлементы и другие совместимые лекарственные препараты (в том числе водорастворимые витамины) через дополнительный порт с красным защитным колпачком;
4. Надавив двумя руками на верхнюю правую камеру контейнера (содержащую жировую эмульсию), разрушить перегородку, разделяющую ее с нижней камерой;
5. При необходимости добавить жирорастворимые витамины через дополнительный порт с красным защитным колпачком;
6. Аккуратно перемешать содержимое всех камер контейнера.

При отсутствии необходимости добавления других лекарственных препаратов к препарату Нутрифлекс 40/80 липид использовать следующую методику:

1. Снять с контейнера вторичный пластиковый пакет, развернуть и положить контейнер на твердую ровную поверхность (на стол);
2. Надавив двумя руками на две верхние камеры контейнера, разрушить перегородки, разделяющие их с нижней камерой;
3. Аккуратно перемешать содержимое всех камер контейнера.

Для проведения инфузии после смешивания содержимого камер контейнера:

• Переместив эмульсию в нижнюю камеру, сложить контейнер по средней линии, отделяющей пустые верхние камеры от нижней;
• Подвесить контейнер на инфузионной стойке за специальное кольцо в центре контейнера;
• Снять белый защитный колпачок с инфузионного порта, подсоединить систему для внутривенных инфузии и начать инфузию со скоростью, указанной в настоящей инструкции по применению.

Дозы:

Подбираются в соответствии с индивидуальными потребностями.

Дети с 14 лет и взрослые

Максимальная суточная доза составляет 40 мл/кг массы тела, что соответствует

• 1.28 г аминокислот/кг массы тела/сутки,
• 2.56 г глюкозы/кг массы тела/сутки,
• 1.6 г жира/кг массы тела/сутки.

Дети с 2 до 14 лет

Данные рекомендации основаны на средних потребностях. Доза должна быть индивидуально адаптирована в зависимости от возраста, стадии развития и тяжести заболевания. Для расчета дозы необходимо учитывать степень гидратации пациентов детского возраста.

Для детей может быть необходимо начать лечебное питание с половинной расчетной дозы. Доза должна быть увеличена до максимальной поэтапно в соответствии с индивидуальными метаболическими возможностями организма.

Для детей с 2 до 5 лет суточная доза составляет 45 мл/кг массы тела, что соответствует

• 1.44 г аминокислот/кг массы тела/сутки,
• 2.88 г глюкозы/кг массы тела/сутки,
• 1.8 г жира/кг массы тела/сутки.

Для детей с 5 до 14 лет суточная доза составляет 30 мл/кг массы тела, что соответствует

• 0.96 г аминокислот/кг массы тела/сутки,
• 1.92 г глюкозы/кг массы тела/сутки,
• 1.20 г жира/кг массы тела/сутки.

Вследствие возрастных особенностей детей Нутрифлекс 40/80 липид может не полностью обеспечить энергетическую потребность. В этих случаях в программу парентерального питания по мере необходимости могут быть добавлены раствор глюкозы или жировая эмульсия.

Скорость введения

Рекомендуется длительное введение препарата Нутрифлекс 40/80 липид. Ступенчатое увеличение скорости инфузии в течение первых 30 мин снижает частоту развития возможных осложнений.

Максимальная скорость инфузии - 2.5 мл/кг массы тела/ч, что соответствует

• 0.08 г аминокислот/кг массы тела/ч,
• 0.16 г глюкозы/кг массы тела/ч,
• 0.1 г жира/кг массы тела/ч.

Для пациента с массой тела 70 кг максимальная скорость инфузии составит 175 мл/ч. При этом скорость введения аминокислот составит 5.6 г/ч, глюкозы - 11.2 г/ч, жиров - 7. г/ч.

Пожилые пациенты

Дозы не отличаются от рекомендованных для остальных взрослых пациентов. Тем не менее, обмен веществ может значительно варьировать в пожилом возрасте, поэтому необходимо тщательное наблюдение за этой группой пациентов.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Дозы подбираются индивидуально.

Продолжительность применения

Введение препарата Нутрифлекс 40/80 липид не рекомендуется проводить свыше семи дней.

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Препарат нельзя назначать при следующих состояниях:

• врожденные нарушения аминокислотного метаболизма;
• нарушения жирового метаболизма;
• патологически высокая концентрация электролитов плазмы;
• нестабильный метаболизм (например, тяжелый постагрессивный синдром, декомпенсированная гипергликемия при сахарном диабете, метаболический ацидоз, кома неясной этиологии);
• выраженная гипергликемия, некорригируемая дозами инсулина до 6 единиц/ч;
• внутрипеченочный холестаз;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность в случае отсутствия заместительной почечной терапии;
• прогрессирующий геморрагический диатез;
• острая фаза инфаркта миокарда и инсульта;
• острые случаи тромбоэмболии, жировые эмболии;
• детский возраст до 2 лет;
• выявленная гиперчувствительность к яичному белку или белку соевых бобов, ореховому маслу или любому из компонентов препарата.

Общие противопоказания для парентерального питания:

• нестабильное, угрожающее жизни нарушение кровообращения (коллапс и шок);
• выраженная гипоксия тканей;
• состояния гипергидратации;
• нарушения водно-электролитного баланса;
• острый отек легких;
• декомпенсированная сердечная недостаточность.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при повышении осмолярности сыворотки. Учитывая возможный риск объемной перегрузки при применении препарата Нутрифлекс 40/80 липид, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции сердца или почек.

Препарат следует вводить с осторожностью пациентам с нарушением жирового метаболизма (например, при почечной недостаточности, сахарном диабете, панкреатите, нарушении функции печени, гипотиреозе с гипертриглицеридемией и сепсисе). При указанных состояниях обязателен мониторинг концентрации сывороточных триглицеридов.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно - кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Неблагоприятные побочные реакции перечислены ниже по системам органов и частоте развития. Большая часть неблагоприятных побочных реакций, связанных с применением этого препарата, развивается редко (>1/10000 - <1/1000).

Используется следующая классификация неблагоприятных побочных реакций по частоте развития:

Очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - гиперкоагуляция.

Нарушения со стороны иммунной системы: редкие - аллергические реакции (например, анафилактические реакции, кожная сыпь, отек гортани, ротовой полости и лица).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редкие - гиперлипидемия, гипергликемия, метаболический ацидоз.

Частота данных неблагоприятных побочных реакций зависит от дозы и может быть выше при передозировке липидов.

Нарушения со стороны нервной системы: редкие - сонливость.

Нарушения со стороны сосудов: редкие - повышение или снижение артериального давления, "приливы".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редкие - одышка, цианоз кожных покровов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечастые - тошнота, рвота, потеря аппетита.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - через несколько дней применения препарата может развиться раздражение вен, флебит или тромбофлебит; редкие - головная боль, повышение температуры тела, потливость, чувство холода, озноб, боль в спине, костях, грудной клетке и поясничной области; очень редкие - синдром жировой перегрузки.

В случае развития неблагоприятных побочных реакций инфузия должна быть остановлена или, в случае необходимости, продолжена в меньшей дозе.

При повторном введении, особенно в начале инфузии, требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Триглицериды плазмы крови должны контролироваться с повышенной периодичностью.

Дополнительная информация о некоторых неблагоприятных побочных реакциях

Тошнота, рвота, отсутствие аппетита и гипергликемия - симптомы, которые являются основанием для назначения парентерального питания или часто имеются у пациентов, которым показано парентеральное питание.

Синдром жировой перегрузки

Нарушение способности к утилизации триглицеридов, которое может быть вызвано передозировкой, может привести к синдрому "жировой перегрузки". Необходимо проводить мониторинг с целью раннего выявления симптомов метаболической перегрузки. Синдром жировой перегрузки может быть генетической этиологии (индивидуальные различия в метаболизме), кроме того, на жировой обмен могут влиять имеющиеся или перенесенные заболевания. Этот синдром может также развиться на фоне тяжелой гипертриглицеридемии, даже при соблюдении рекомендуемой скорости инфузии, а также на фоне развития тяжелых осложнений, таких как почечная недостаточность или инфекция. Синдром жировой перегрузки характеризуется гиперлипидемией, лихорадкой, жировой инфильтрацией, гепатомегалией (с желтухой или без нее), спленомегалией, болями в животе, анемией, лейкоцитопенией, тромбоцитопенией, нарушением свертывания крови, гемолизом и ретикулоцитозом, не соответствующими норме функциональными пробами печени и комой. Симптомы имеют обратимый характер и обычно исчезают после прекращения инфузии. В случае появления признаков синдрома жировой перегрузки введение препарата Нутрифлекс 40/80 липид должно быть немедленно прекращено.

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Задачей парентерального питания является снабжение организма всеми необходимыми нутриентами для роста и регенерации тканей, а также энергией, необходимой для поддержания всех функций организма.

При этом наиболее важны аминокислоты, так как некоторые из них являются незаменимыми в синтезе белка. Совместное введение источников энергии (углеводы и липиды) необходимо, чтобы избежать нежелательного использования аминокислот в качестве энергетического субстрата.

Глюкоза утилизируется всеми тканями в организме. Для некоторых тканей и органов, таких как ЦНС, костный мозг, эритроциты, эпителий почечных канальцев глюкоза является единственным источником энергии. Кроме того, глюкоза является материалом для построения различных клеточных структур.

Липиды имеют высокую энергетическую ценность, а также являются источником незаменимых жирных кислот для синтеза клеточных структур и простагландинов. С этой целью жировая эмульсия содержит среднецепочечные и длинноцепочечные триглицериды (соевых бобов масло).

Среднецепочечные триглицериды быстрее гидролизуются, элиминируются из кровеносного русла и полностью окисляются по сравнению с длинноцепочечными триглицеридами. Они являются основным энергетическим субстратом, особенно когда нарушается процесс метаболизма и утилизации длинноцспочечных триглицеридов, например при недостатке липопротеинлипазы и/или кофакторов липопротеинлипазы. Ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав длинноцепочечных триглицеридов, используются в организме главным образом для профилактики и лечения недостатка незаменимых жирных кислот и лишь во вторую очередь в качестве источника энергии.

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Всасывание

Биодоступность: Поскольку Нутрифлекс 40/80 липид вводится внутривенно биодоступность всех его компонентов составляет 100%. Следовательно, все вещества становятся доступны метаболизму немедленно.

Максимальная индивидуальная концентрация триглицеридов зависит от дозы, скорости введения, состояния метаболизма и состояния пациента (степени истощения). При назначении согласно инструкции по применению с соблюдением дозы концентрация триглицеридов обычно не превышает 3 ммоль/л.

Распределение

Аминокислоты входят в состав белков различных тканей организма. Кроме того, каждая аминокислота присутствует в свободном виде внутри клеток и во внеклеточном пространстве.

Поскольку глюкоза растворима в воде, она доставляется кровью ко всем органам и тканям. Сначала глюкоза попадает во внутрисосудистое пространство, а затем внутрь клетки.

При соблюдении рекомендаций по дозированию препарата среднецепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты практически полностью связываются с альбумином плазмы.

При соблюдении дозы среднецепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты не проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадают в спинномозговую жидкость.

Данные о проникновении через плацентарный барьер и в грудное молоко отсутствуют.

Метаболизм

Аминокислоты, не используемые в синтезе белка, метаболизируются следующим образом. Аминогруппа отщепляется от углеродной цепи путем трансаминирования. Углеродная цепь либо окисляется до СО₂, либо утилизируется в качестве субстрата для глюконеогенеза в печени. Аминогруппа также превращается в печени в мочевину. Глюкоза метаболизируется до СО₂ и Н₂О. Некоторое количество глюкозы преобразуется в жир.

После введения триглицериды гидролизуются до глицерина и жирных кислот. Оба компонента используются в реакциях образования энергии, синтеза биологически активных молекул, глюконеогенеза и ресинтеза липидов.

Выведение

Незначительное количество аминокислот выводится в неизмененном виде с мочой. Избыток глюкозы выводится с мочой, только если достигается порог выведения. И триглицериды соевых бобов масла, и среднецепочечные триглицериды полностью метаболизируются до СО₂ и Н₂О. Небольшие количества липидов теряются при слущивании клеток кожи и других покрытых эпителием оболочек. Триглицериды практически не выводятся почками.

Беременность

Не проводилось исследований, позволяющих оценить влияние, препарата Нутрифлекс 40/80 липид на эмбрион или плод. Назначение препарата во время беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Как правило, кормление грудью во время парентерального питания не рекомендуется.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет следут применять только те препараты для парентерального питания, которые предназначены для соответствующей возрастной категории.

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

При проявлении анафилактических реакций, таких как лихорадка, судороги, сыпь или одышка, инфузию следует немедленно прекратить.

Нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-основного состояния, например, гипергидратация, гиперкалиемия, ацидоз должны быть скорректированы перед началом инфузии.

Слишком быстрое введение может привести к жидкостной перегрузке с нарушением электролитного баланса плазмы крови, гипергидратаций и отеку легких.

При введении препарата Нутрифлекс 40/80 липид необходимо контролировать концентрацию триглицеридов плазмы крови.

У пациентов с подозрением на нарушение жирового метаболизма при назначении препарата не должно быть, гиперлипидемии. Введение жиров при гиперлипидемии противопоказано. Гипертриглицеридемия спустя 12 ч после введения препарата указывает на нарушение метаболизма жиров.

В зависимости от состояния метаболизма пациента может развиться преходящая гипертриглицеридемия или повыситься концентрация глюкозы в плазме крови. Если концентрация триглицеридов в плазме во время введения липидов превысит 3 ммоль/л, рекомендовано снизить скорость инфузии. Если концентрация триглицеридов в плазме сохраняется выше 3 ммоль/л, введение должно быть приостановлено до нормализации-концентрации липидов.

При увеличении концентрации глюкозы в крови свыше 14 ммоль/л (250 мг/дл) необходимо уменьшение дозы или прекращение инфузии.

Подобно другим лекарственным препаратам, содержащим углеводы, введение препарата Нутрифлекс 40/80 липид может привести к гипергликемии. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. В случае развития гипергликемии скорость инфузии должна быть снижена или назначен инсулин.

Внутривенное введение аминокислот сопровождается увеличением экскреции микроэлементов с мочой, особенно меди и цинка. Это следует принимать во внимание при назначении микроэлементов, особенно при длительном парентеральном питании.

Возобновление или проведение парентерального питания у истощенных пациентов или пациентов, не получавших полноценное питание, может вызвать гипокалиемию, гипофосфатемию и гипомагниемию. Необходимо адекватное введение электролитов в соответствии с отклонениями от нормальных значений.

Необходим контроль концентрации электролитов плазмы крови, баланса жидкости, кислотно-основного состояния, азота мочевины крови и, при длительном введении; клеточного состава, системы свертывания крови и функций печени. Вид и частота лабораторных анализов зависят от общего состояния пациента.

Препарат не должен вводиться через те же системы для переливания одновременно, до или после введения крови вследствие риска псевдоагглютинации.

Может потребоваться восполнение электролитов, витаминов и микроэлементов.

Содержание жиров в препарате может снизить точность лабораторных тестов (например, билирубин, лактатдегидрогеназа, кислородное насыщение), если образцы крови взяты во время или сразу после окончания инфузии препарата.

Инфузию препарата Нутрифлекс 40/80 липид, как и всех препаратов для внутривенного введения, необходимо проводить в асептических условиях.

Нутрифлекс 40/80 липид - препарат сложного состава. Поэтому не рекомендуется добавлять к нему другие растворы без особых показаний.

Эмульсия должна быть использована сразу после смешивания, либо может храниться при температуре 2-8°С в течение 4 дней, и дополнительно в течение 48 ч (включая время инфузии) при температуре 25°С.

Если при введении препарата используются фильтры, они должны быть жиропроницаемыми.

После случайного замораживания препарат не подлежит использованию.

Использовать только неповрежденные упаковки, в которых растворы аминокислот и глюкозы прозрачные. Не использовать упаковки, в которых имеется очевидное разделение фаз (жировые капли) в камере с жировой эмульсией.

Перед применением перемешать.

Контейнер для одноразового применения. Оставшиеся неиспользованными объемы препарата выбрасывать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами, а также заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Растворы, содержащие калий, должны вводиться с осторожностью пациентам, которые получают лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке, например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, циклоспорин и такролимус. Соевых бобов масло содержит витамин K₁, который может нарушать терапевтическое действие непрямых антикоагулянтов - производных кумаринов. Поэтому терапевтическое действие непрямых антикоагулянтов - производных кумаринов должно тщательно контролироваться.

Кортикостероиды и кортикотропин вызывают задержку натрия и жидкости в организме. Некоторые препараты, такие как инсулин, могут взаимодействовать с липолитическими ферментами организма. Однако эти взаимодействия имеют небольшое клиническое значение.

Введение в терапевтических дозах гепарина приводит к увеличению липолиза в плазме, что в свою очередь может привести к уменьшению клиренса триглицеридов.

Нутрифлекс 40/80 липид содержит цинк и магний, что необходимо учитывать при назначении других препаратов, содержащих эти микроэлементы.

Нутрифлекс 40/80 липид - препарат сложного состава. Поэтому не рекомендуется добавлять к нему другие растворы без предварительной проверки на совместимость, поскольку в противном случае не может быть гарантирована стабильность эмульсии.

При правильном назначении препарата передозировка не наблюдается.

Симптомы объемной перегрузки или передозировки электролитов: гипертоническая гипергидратация, нарушения электролитного баланса, отек легких.

Симптомы передозировки аминокислот: потери аминокислот почками с развитием нарушения аминокислотного баланса, тошнота, рвота, тремор.

Симптомы передозировки глюкозы: гипергликемия, глюкозурия, дегидратация, гиперосмолярность сыворотки, гипергликемическая или гиперосмолярная кома.

Симптомы передозировки липидов: передозировка липидов может привести к развитию синдрома жировой перегрузки.

Терапия

В случаях появления симптомов передозировки введение препарата должно быть прекращено. Дальнейшая терапия подбирается индивидуально в зависимости от выраженности симптомов. Инфузия может быть возобновлена позже с меньшей скоростью при постоянном мониторинге. Концентрация триглицеридов в плазме крови во время инфузии не должна превышать 3 ммоль/л.