Ивабрадин и Офтан Тимогель

Лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.

• повышение внутриглазного давления (офтальмогипертензия);
• открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая).

Средняя рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут (10 мг/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза может быть повышена до 7.5 мг 2 раза/сут (15 мг/сут).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), следует подобрать более низкую дозу; при необходимости доза может быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. Если ЧСС остается менее 50 уд./мин и симптомы брадикардии не проходят, то лечение прекращают.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Брадикардия (ЧСС в покое ниже 60 уд./мин до начала лечения); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); СССУ; синоатриальная блокада; хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции; нестабильная стенокардия; AV-блокада III степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон; повышенная чувствительность к ивабрадину.

• дистрофические заболевания роговицы;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• сердечная аритмия (в т.ч. AV-блокада II и III степени);
• брадикардия;
• кардиогенный шок;
• бронхиальная астма;
• хронический обструктивный бронхит с явлениями бронхоспазма;
• повышенная чувствительность к тимолола малеату или другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять у детей младше 12 лет (т.к. нет опыта применения у данной категории пациентов).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с легочной недостаточностью, тяжелой цереброваскулярной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, при сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, миастении, одновременно с другими бета-адреноблокаторами.

Со стороны органов чувств: очень часто - изменения световосприятия (фотопсия); часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго; неуточненной частоты - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, AV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, СССУ; неуточненной частоты - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; неуточненной частоты - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

При применении глазного геля Офтан Тимогель (также как и других местных офтальмологических средств) возможно поступление препарата в системный кровоток. При поступлении тимолола в системный кровоток могут наблюдаться такие же нежелательные явления, как и при системном применении.

Со стороны органа зрения (местные реакции): слабая гиперемия конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, жжение или боль сразу после инстилляции; 1-3% - преходящее снижение зрения продолжительностью более 3 мин, слезотечение, светобоязнь, отек эпителия роговицы, гиперемия кожи век, блефарит, конъюнктивит, кератит, птоз, снижение чувствительности роговицы, нарушения зрения, включавшие изменения рефракции (возникавшие в ряде случаев в связи с отменой миотиков), диплопию; при длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии. При применении бета-адреноблокаторов отмечались случаи развития синдрома сухого глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, нарушение AV-проводимости (развитие AV-блокады впервые или прогрессирование уже существующей AV-блокады), артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, аритмии, синкопальное состояние (обморок), нарушение мозгового кровообращения, ощущение сердцебиения, синдром Рейно, похолодание рук и ног, преходящая хромота, внезапная остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в большинстве случаев у пациентов с обструктивными бронхо-легочными заболеваниями), дыхательная недостаточность, одышка и кашель.

Дерматологические реакции: реакции повышенной чувствительности, местная или генерализованная эритема, крапивница, выпадение волос, псориазоформные поражения кожи или прогрессирование псориаза. Частота развития данных нежелательных явлений была низкой. В большинстве случаев дерматологические реакции исчезали после прекращения терапии препаратом.

Со стороны ЦНС и нервной системы: головокружение, ухудшение течения миастении, парестезии, головная боль, астения, общая слабость, психические нарушения, депрессия, бессонница, ночной страх (кошмарные сновидения), ухудшение памяти.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия, сухость во рту.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, эректильная дисфункция, болезнь Пейрони.

Прочие: повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке.

Нежелательные реакции при системном применении тимолола (вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата): афакический кистозный отек макулы, сухость во рту, заложенность носа, анорексия, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная возбудимость, тревога, дезориентация, сонливость и другие психические нарушения, артериальная гипертензия, ретроперитонеальный фиброз.

Антиангинальное средство. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое, дозозависимое уменьшение ЧСС. Анализ зависимости величины уменьшения ЧСС при дозе более 20 мг 2 раза/сут выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При применении в рекомендуемых дозах уменьшение ЧСС составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Ih канал участвует в возникновении временного изменения разрешающей способности зрительной системы, т.к. сокращает реакцию сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Противоглаукомный препарат, неселективный бета-адреноблокатор. Снижает повышенное внутриглазное давление за счет уменьшения продукции водянистой влаги. Подобно другим бета-адреноблокаторам, тимолол оказывает незначительное действие на систему оттока внутриглазной жидкости. Обладает слабым анестезирующим действием и не влияет на величину зрачка и аккомодацию.

Эффект снижения внутриглазного давления достигается при условии инстилляции препарата Офтан Тимогель по 1 капле/сут. Максимальное снижение внутриглазного давления развивается через несколько часов после инстилляции и сохраняется в течение суток.

Фармакокинетика ивабрадина в дозе от 0.5 до 24 мг является линейной.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Связывание с белками плазмы крови - около 70%.V_d составляет около 100 л. C_ss^max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 20 нг/мл (CV=29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

T_1/2 ивабрадина составляет 2 ч (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит с одинаковой скоростью с мочой и калом. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны в связи с низким участием почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S18982.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.

Всасывание

Тимолол может подвергаться системной абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой носа и слезного тракта и, таким образом, достигать системного кровотока. Очень редко сывороточный уровень определяется в течение 90 мин после инстилляции.

Выведение

Тем не менее, тимолол определяется в минимальной концентрации в моче более длительное время. Выделяется с грудным молоком.

В настоящее время не имеется данных о проведенных клинических исследованиях применения препарата у беременных женщин. При беременности Офтан Тимогель следует применять только при условии, если ожидаемая польза терапии для матери превышает риск развития возможных побочных эффектов.

Тимолол выделяется с грудным молоком. Поскольку тимолол может вызвать серьезные побочные эффекты у грудных детей, необходимо решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

С осторожностью следует применять при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечной недостаточности тяжелой степени (КК<15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT; одновременно с приемом лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (риск развития тяжелой желудочковой аритмии типа "пируэт"); одновременно с приемом умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов CYP3A4 и грейпфрутового сока; при AV-блокаде II степени; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с приемом блокаторов медленных кальциевых каналов, урежающих ЧСС, таких как верапамил или дилтиазем; одновременно с приемом некалийсберегающих диуретиков.

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой пароксизмальной тахикардии).

Не рекомендуется применять у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

Во время терапии ивабрадином рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Перед решением вопроса о применении ивабрадина течение сердечной недостаточности должно быть стабильным. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией требуется постоянный медицинский контроль.

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Снижение ЧСС вследствие приема ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно в ночное время.

При развитии дерматологических реакций, возможно связанных с применением препарата, лечение препаратом Офтан Тимогель следует немедленно прекратить.

Бензалконий хлорид, входящий в состав глазного геля Офтан Тимогель, может вызывать аллергические реакции у чувствительных пациентов.

Пациентов с сердечной недостаточностью необходимо обследовать перед началом лечения препаратом Офтан Тимогель. Пациентам с другими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями требуется обследование с целью выявления возможных симптомов скрытой сердечной недостаточности и регулярный контроль ЧСС и АД.

Для снижения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме Офтан Тимогель следует назначать в комбинации с миотиками. Как и при применении других противоглаукомных препаратов, после длительного лечения отмечаются случаи отсутствия реакции на тимолол малеат.

При применении препарата Офтан Тимогель необходимо контролировать функцию слезоотделения, состояние роговицы и оценивать величину полей зрения не реже 1 раза в 6 мес.

Любые глазные капли следует применять до инстилляции препарата Офтан Тимогель. Для сохранения его активности интервал между инстилляциями других глазных капель и препарата Офтан Тимогель должен составлять не менее 5 мин. Необходим регулярный контроль внутриглазного давления каждые 3-4 недели.

Перед применением глазного геля необходимо снять контактные линзы и не использовать их в течение 15 мин после инстилляции препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Офтан Тимогель на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами не изучалось. Такие побочные эффекты препарата Офтан Тимогель, как кратковременное снижение остроты зрения, птоз, нарушения зрения, включавшие изменения рефракции и диплопию, головокружение и повышенная утомляемость, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и другим потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении с ивабрадином лекарственных средств, увеличивающих интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС и дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременной терапии следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказано одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир, нефазодон) из-за повышения концентрации ивабрадина в плазме крови и риска развития чрезмерной брадикардии.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данные комбинации не рекомендуются.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении с ивабрадином могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина (может потребоваться применение препарата в более высокой дозе). При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период применения ивабрадина следует уменьшить прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Следует с осторожностью применять ивабрадин с некалийсберегающими диуретиками (тиазидные и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения ивабрадина отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока необходимо сократить.

Хотя Офтан Тимогель оказывал незначительное влияние на размер зрачков, при применении препарата вместе с симпатомиметиками (такими как эпинефрин) отмечался мидриаз.

При применении препарата Офтан Тимогель вместе с системными бета-адреноблокаторами возможно более выраженное снижение внутриглазного давления, а также усиление системного действия бета-адреноблокаторов. Пациенты, получающие Офтан Тимогель вместе с системными бета-адреноблокаторами, должны находиться под строгим врачебным контролем.

Больные, принимающие симпатолитики (например, резерпин) совместно с бета-адреноблокаторами, должны находиться под строгим врачебным контролем. При применении препарата Офтан Тимогель вместе с препаратами, высвобождающими катехоламины, возможно развитие таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, головокружение, синкопальное состояние и ортостатическая гипотензия.

При применении бета-адреноблокаторов одновременно с блокаторами кальциевых каналов возможно развитие артериальной гипотензии, нарушений AV-проводимости или левожелудочковой недостаточности.

Следует с осторожностью применять бета-адреноблокаторы одновременно с блокаторами кальциевых каналов, вводимыми в/в.

Производные дигидропиридина, такие как нифедипин, могут вызвать артериальную гипотензию, тогда как верапамил и дилтиазем имеют склонность вызывать нарушения AV-проводимости или левожелудочковую недостаточность при комбинации с бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и препаратов наперстянки может привести к усилению нарушения AV-проводимости.

При применении бета-адреноблокаторов вместе с клонидином (антигипертензивный препарат центрального действия) возможно значительное повышение АД после резкой отмены терапии клонидином.

Назначение бета-адреноблокаторов в комбинации с антиаритмическими препаратами класса I (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон) может приводить к выраженному замедлению проводимости в предсердиях и усилению отрицательного инотропного эффекта.

При совместном применении с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (сердцебиение и тахикардию).

Не следует принимать бета-адреноблокаторы одновременно с антипсихотическими (нейролептиками) и анксиолитическими (транквилизаторами) препаратами. Поскольку прием этанола во время терапии бета-адреноблокаторами может приводить к резкому снижению АД, в период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от приема этанола.

В случае проведения хирургических вмешательств с использованием общей анестезии лечение препаратом следует постепенно отменить и предупредить анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Офтан Тимогель. Одновременное применение препарата Офтан Тимогель вместе с общими анестетиками может приводить к развитию компенсаторной тахикардии и выраженной артериальной гипотензии.

При одновременном применении циметидина и тимолола возможно повышение концентрации последнего в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Офтан Тимогель вместе с лидокаином (в/в введение) и йодсодержащими рентгеноконтрастными препаратами.

При местном применении в рекомендуемой дозе передозировка маловероятна.

Симптомы: при случайной передозировке возможны симптоматическая брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность, AV-блокада II и III степени.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Лечение передозировки может включать (но не ограничивается) перечисленные ниже меры.

Промывание желудка (если препарат был принят внутрь). Выведение тимолола из организма с помощью гемодиализа малоэффективно.

При симптоматической брадикардии для получения вагусной блокады в/в вводят атропин сульфат в дозе 0.25-2.0 мг (0.25-1 мл 0.1% раствора). Если брадикардия сохраняется, в/в медленно вводят изопреналин. В случае рефрактерности может потребоваться установка искусственного водителя ритма.

При артериальной гипотензии проводят лечение симпатомиметическими средствами, повышающими АД, например допамином, добутамином, или норэпинефрином. В случае неэффективности следует применять глюкагон.

При бронхоспазме проводят лечение изопреналином, возможно в сочетании с аминофиллином.

При острой сердечной недостаточности необходимо немедленно начать терапию с применением препаратов наперстянки, диуретика и кислорода. В случае неэффективности рекомендуется применять в/в аминофиллин, если необходимо, с последующим применением глюкагона.

При AV-блокаде ( II и III степени) применяют изопреналин или искусственный водитель ритма.