Ивадал и Иммунин

• лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых, включая трудности с засыпанием, ночные и ранние пробуждения.

• лечение и профилактика эпизодов кровоточивости при врожденном или приобретенном дефиците фактора IX (гемофилия В, гемофилия В с ингибиторами к фактору IX, приобретенный дефицит фактора IX, обусловленный спонтанным развитием ингибиторов к фактору IX).

Препарат предназначен для приема внутрь.

Лечение всегда следует начинать с минимальной эффективной дозы, при этом никогда нельзя превышать максимальную дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 10 мг/сут. Препарат принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Для пожилых или ослабленных пациентов, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 5 мг. Доза может быть увеличена до 10 мг только в случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата.

Максимальная суточная доза - 10 мг.

Продолжительность лечения должна быть минимальной: от нескольких дней до 4 недель, включая период снижения дозы. Продление лечения свыше максимально допустимых сроков проводят с особой осторожностью после повторной клинической оценки состояния пациента.

Рекомендуемая длительность приема препарата в случае преходящей бессонницы (например, во время путешествия) - 2-5 дней, при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией) - в течение 2-3 недель.

В случае очень короткого периода лечения не требуется постепенная отмена препарата.

В случае длительного приема для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмену золпидема следует проводить постепенно: сначала - уменьшение суточной дозы и только затем - полная отмена препарата.

Лечение необходимо начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество вводимого фактора IX выражается в Международных Единицах (ME) активности, установленных относительно международного стандарта ВОЗ для препаратов фактора IX, действующего в настоящий момент.

Активность фактора IX в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы), либо в Международных Единицах (относительно международного стандарта для концентратов фактора IX).

Одна ME активности фактора IX эквивалентна активности фактора IX, содержащегося в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет необходимой дозы фактора IX основан на эмпирическом наблюдении, что введение 1 ME фактора IX на кг массы тела повышает активность фактора IX в плазме на 0.8% от нормального уровня.

Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора IX (%) х 1.2

При расчете количества вводимого препарата и определении частоты введений всегда необходимо ориентироваться на клиническую эффективность в каждом конкретном случае. Препараты фактора IX редко требуют введения чаще, чем 1 раз/сут. При нижеупомянутых случаях кровоточивости, активность фактора IX не должна опускаться ниже указанного уровня в соответствующий период.

При расчете доз при эпизодах кровоточивости и хирургических вмешательствах можно руководствоваться следующей таблицей:

Контроль за дозами препарата должен осуществлять врач. Приводимая таблица может служить в качестве вспомогательного руководства.

При определенных обстоятельствах может потребоваться введение более высоких доз, чем расчетные, в особенности это касается начальных доз.

В ходе лечения рекомендуется проводить определение уровня фактора IX для проверки правильности подбора дозы и частоты повторных инфузий. В частности, тщательный мониторинг заместительной терапии посредством анализа на свертываемость (активность фактора IX в плазме) необходим в случае обширных хирургических вмешательств. Отдельные пациенты могут по-разному реагировать на фактор IX, при этом у них наблюдаются разные уровни восстановления фактора IX и разные T_1/2.

Для долговременной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В обычно назначают дозы от 20 до 40 МЕ/кг массы тела с интервалом введения от 3-х до 4-х сут.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут быть необходимы более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Данных о применении Иммунина у детей младше 6 лет недостаточно.

Пациентам необходимо проводить мониторинг на возможное развитие ингибиторов к фактору IX. Если не удается достичь ожидаемого уровня активности фактора IX в плазме, или кровоточивость не купируется введением соответствующей дозы препарата, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов к фактору IX. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором IX может оказаться неэффективной и следует рассмотреть другие возможности терапии. Ведение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Если титр ингибиторов менее 10 единиц Бетезда (БЕ) на 1 мл, введение дополнительного количества человеческого фактора свертывания IX может нейтрализовать ингибитор. У пациентов с титрами ингибиторов выше 10 БЕ или с высоким уровнем анамнестического ответа следует рассмотреть возможность применения концентратов активированного или неактивированного протромбинового комплекса или рекомбинантного активированного фактора VII. Эти виды терапии должны проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Способ введения

Иммунин подлежит растворению строго непосредственно перед введением. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Мутный раствор или раствор с включениями не должен использоваться. Приготовленный раствор должен быть быстро использован (препарат не содержит консервантов). Любой неиспользованный остаток раствора должен быть соответствующим образом уничтожен.

Приготовление раствора концентрата:

1. Нагрейте закупоренный флакон с растворителем (вода для инъекций) до комнатной температуры (максимально до 37°С).
2. Удалите защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.
3. Удалите защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника, поворачивая и потягивая ее. Свободный конец иглы введите в резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно снимите защитную/паковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь открытого конца.
5. Переверните флакон с растворителем, поместите его над флаконом с лиофилизатом и введите свободный конец иглы в этот флакон через резиновую пробку. Растворитель будет перетекать во флакон с лиофилизатом под действием вакуума.
6. Разъедините флаконы, вынув иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Слегка встряхните или повращайте флакон с лиофилизатом для ускорения растворения.
7. После полного растворения лиофилизата введите во флакон прилагаемую воздуховодную иглу, и вся пена осядет. Удалите воздуховодную иглу.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 6 ч при комнатной температуре. Однако в связи с риском микробиологического загрязнения Иммунин следует использовать непосредственно после приготовления раствора. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Введение

1.Снимите защитную упаковку с прилагаемой иглы-фильтра, поворачивая и потягивая ее, и насадите иглу на стерильный одноразовый шприц. Наберите раствор в шприц.

1. Снимите иглу-фильтр со шприца и медленно введите раствор в/в (максимальная скорость введения 2 мл/мин) с помощью прилагаемой иглы-"бабочки" для трансфузии (или прилагаемой одноразовой иглы).

Инфузия

При проведении инфузии следует использовать одноразовую систему для инфузии с соответствующим фильтром.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
• I триместр беременности;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при тяжелой псевдопаралитической миастении (астенический бульбарный паралич), нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, наркомании и других видах зависимости (повышенный риск развития зависимости от золпидема).

• ДВС-синдром и/или гиперфибринолиз;
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам.

При развитии таких противопоказаний в ходе лечения препарат Иммунин можно вводить только в случае угрожающих жизни кровотечений.

Побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, зависят от дозы и индивидуальной реакции больного. Они чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, их выраженность теоретически должна быть меньше при приеме препарата непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%; часто (≥1%, <10%), иногда (≥ 0.1%, <1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи; неизвестно - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (может наблюдаться и при применении препарата в терапевтических дозах, при этом риск ее развития повышается пропорционально дозе) иногда в сочетании с поведенческими нарушениями, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; иногда - спутанность сознания, раздражительность; неизвестно - нарушения сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, возбудимость, поведенческие отклонения от нормы, хождение во сне (сомнамбулизм), зависимость, которая может развиваться даже при применении препарата в терапевтических дозах (после прекращения лечения могут развиваться синдром отмены или рикошетная бессонница), снижение полового влечения, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста и при несоблюдении предписанных рекомендаций по приему), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель).

Большинство побочных эффектов со стороны психики относятся к пароксизмальным реакциям.

Со стороны органа зрения: иногда - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; неизвестно - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышченой системы: неизвестно - мышечная слабость.

Дерматологические реакции: неизвестно - сыпь, зуд, гипергидроз (обильное потоотделение).

Аллергические реакции: неизвестно - крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости.

Приведенные далее побочные явления были отмечены при использовании препарата. Их частота оценивалась, исходя из следующих критериев: очень частые (>1/10), частые (>1/100; <1/10), нечастые (> 1/1000; <1/100), редкие ( >1/10000; <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

1. Отмеченные в ходе клинических испытаний. Исследования с Иммунином, содержащим гепарин.

Всего 277 введений. Частота побочных явлений > 1/1000: <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны кожи: сыпь

Исследования с Иммунином, не содержащим гепарин.

Всего 646 введений. Частота побочных явлений >1/1000; <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны дыхательной системы: пощипывание/раздражение в горле, сухой кашель.

Со стороны кожи: зуд

2.Отмеченные в ходе постмаркетинговых исследований.

Все нижеперечисленные побочные эффекты наблюдаются очень редко ( <1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, тяжелая анафилаксия, сосудистый отек, приливы, генерализованная сыпь, крапивница.

Со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, ощущение покалывания в теле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, инфаркт миокарда, снижение АД, эпизоды тромбоэмболии, легочные эмболии, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны кожи: сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: озноб, жжение и покалывание в месте введения, лихорадка, реакции повышенной чувствительности, сонливость, чувство стеснения в груди.

Нечасто у больных, получавших лечение препаратами, содержащими фактор IX, наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в т.ч. сосудистый отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованная сыпь, головная боль, крапивница, снижение АД, сонливость, тошнота, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания в теле, рвота, свистящее дыхание). В некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и развивалась в связи с развитием преходящих ингибиторов к фактору IX.

Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при попытке проведения программы иммунотолерантности у больных гемофилией с ингибиторами и аллергическими реакциям в анамнезе.

У больных с гемофилией В могут образоваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Клинически развитие ингибиторов проявляется недостаточным эффектом терапии. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться со специалистами гемофильного центра. В настоящее время опыт применения препарата Иммунин у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови, мал.

Существует потенциальный риск развитая тромбоэмболических эпизодов в ответ на введение препарата фактора IX, причем этот риск выше у препаратов с низкой степенью очистки. При применении препаратов фактора IX низкой степени очистки были отмечены случаи инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов высокой степени очистки редко приводит к таким побочным эффектам.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов, близких по фармакологической активности к бензодиазепинам. Обладает эффектами, качественно подобными эффектам других препаратов этой группы: миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным, амнестическим. Развитие этих эффектов связано со специфическим агонистическим воздействием на центральные ω-рецепторы (бензодиазепиновые рецепторы I и II типа), относящиеся к макромолекулярным GABA-рецепторным комплексам, вызывающим открытие нейрональных анионных каналов для хлора.

Золпидем селективно взаимодействует с центральными бензодиазепиновыми рецепторами I типа (подтипом ω-рецепторов 1 типа). Поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы, необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов.

У человека золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциируются с характерным ЭЭГ-профилем препарата, отличающимся от такового у бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна.

Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Он синтезируется в печени и является витамин-К-зависимым фактором свертывания. Фактор IX активируется фактором XIa по внутреннему пути свертывания или комплексом фактор VII/тканевой фактор по внешнему пути свертывания. Активированный фактор IX в комплексе с фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сгусток. Гемофилия В является наследственным сцепленным с полом нарушением свертывания крови вследствие пониженного уровня фактора IX и проявляется массивными кровоизлияниями в суставы, мышцы или внутренние органы, которые происходят либо спонтанно, либо в результате случайных травм или операций. Заместительная терапия повышает плазменный уровень фактора IX и, таким образом, позволяет временно корректировать дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика золпидема является линейной.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 92%. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Метаболизм и выведение

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (около 60%) и калом (около 40%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 составляет около 2.4 ч (0.7-3.5 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста клиренс золпидема в плазме крови может снижаться, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от получения процедур гемодиализа) наблюдается умеренное снижение клиренса золпидема, другие фармакокинетические параметры не изменяются. Золпидем не выводится при гемодиализе.

У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Подъем фактора IX in vivo в ответ на введение 1 МЕ/кг составляет 0.92±0.06 МЕ/100 мл (около 40%), биологический T_1/2 составляет около 20 ч. После в/в введения C_max достигается через 10-30 мин.

Ивадал противопоказан к применению в I триместре беременности.

В связи с недостаточностью данных по применению Ивадала у беременных женщин, не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Женщин детородного возраста, получающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности.

В случае необходимости назначения препарата во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного.

При приеме золпидема в высоких дозах во II и III триместрах беременности возможно уменьшение подвижности и изменение ЧСС у плода.

В случае приема бензодиазепинов в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно поступление активных веществ в организм плода и развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, артериальной гипотензии а также нарушений сосания. Исходя из этого, а также известных фармакодинамических эффектов золпидема, нельзя исключить возможность развития подобных явлений при его приеме в конце беременности или во время родов. Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые длительно принимали седативные/снотворные препараты в конце беременности, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома отмены в постнатальном периоде, что проявляется, прежде всего, повышенной возбудимостью и тремором новорожденного, возникающими через некоторое время после родов. Время начала подобных явлений зависит от скорости выведения из организма матери седативного/снотворного средства.

Небольшие количества золпидема выделяются с грудным молоком у человека. Поэтому не рекомендуется принимать золпидем в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия препарата.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и в период лактации. Поэтому фактор IX следует использовать при беременности и в период лактации только при наличии строгих показаний.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в т.ч. и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидных тенденций.

В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерываемого 7-8-часового сна.

Психические и парадоксальные реакции: как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать, усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность. Этот синдром может сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением, самоагрессией или агрессией по отношению к другим лицам, которые пытаются предотвратить опасные действия больного; автоматическим поведением с его последующей амнезией. При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение: у некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Использование алкоголя и других препаратов с угнетающим действием на ЦНС совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием Ивадала следует прекратить.

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем или другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении препарата в терапевтических дозах и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении Ивадала в терапевтических дозах состояние зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата при прекращении его приема возможно развитие синдрома отмены, часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница, головная боль и миалгия, дисфория, тревожность, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома отмены) наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром отмены может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов отмены в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости.

Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница - преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена рикошета, что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции: бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к накоплению препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляции препарата не ожидается.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ивадала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов, занимающихся вождением транспортных средств и работающих с механизмами, следует предупредить о риске сонливости и головокружения на фоне лечения Ивадалом, которые могут значительно усиливаться при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами с седативным действием и/или с алкоголем.

Если после приема Ивадала продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при вождении транспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Как и при применении любого белкового препарата для в/в введения возможно возникновение аллергических реакций гиперчувствительности. Помимо фактора IX препарат содержит следовые количества человеческих белков. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную сыпь, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, снижение АД и анафилаксию. Необходимо рекомендовать пациентам при появлении таких симптомов немедленно прервать лечение и обратиться к врачу. В случае развития анафилактического шока необходимо применять современные стандартные методы противошоковой терапии.

У пациентов с высоким риском тромбоза (например, у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, тромбофилию, состояния гиперкоагуляции, стенокардию, коронарную болезнь или острый инфаркт миокарда, или у недоношенных новорожденных) нельзя повышать уровень фактора IX выше 60% от нормы. Кроме того, этим пациентам, а также пациентам, получающим высокие дозы концентрата человеческого фактора свертывания крови IX, в связи с обширными хирургическими вмешательствами, необходим постоянный лабораторный контроль с целью своевременного выявления возможного развития ДВС и/или тромбоза. При подозрении на ДВС терапия препаратом должна быть немедленно прекращена.

При использовании медицинских препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний. Это относится и к патогенам неизвестного происхождения. Однако риск передачи инфекций максимально снижен в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и плазменных пулов на HBsAg, анти-ВИЧ и анти-HCV антитела;
• тестирования плазменных пулов на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим терапию концентратами факторов свертывания, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

Количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг, что может представлять опасность для лиц, находящихся на гипосолевой диете.

При повторном лечении препаратами человеческого фактора свертывания IX пациентам необходимо регулярно проводить соответствующее лабораторное обследование с целью выявления возможного развития нейтрализующих антител (ингибиторов), определяемых в единицах Бетезда (БЕ).

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациенты с аллергическими реакциями должны проверяться на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX имеют повышенный риск развития анафилаксии. Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Поскольку применение фактора IX было исторически связано с развитием тромбоэмболичееких осложнений, причем с более высоким риском для низкоочищенных препаратов, применение препаратов, содержащих фактор IX, у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом может представлять потенциальную опасность. В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении Иммунина пациентам с заболеваниями печени, пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В каждом из этих случаев ожидаемую пользу от лечения Иммунином следует сопоставить с риском развития таких осложнений.

В интересах пациентов при введении препарата Иммунин рекомендуется каждый раз фиксировать название и номер серии препарата.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Иммунин при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 3 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

Нерекомендуемые комбинации

Этанол потенцирует седативное действие препарата, которое влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует избегать одновременного употребления с золпидемом алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные средства, антидепрессанты с седативным действием, производные морфина (опиоидные анальгетики, противокашлевые средства), противоэпилептические препараты, средства для наркоза, антигистаминные препараты с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид; пизотифен - при одновременном назначении с золпидемом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС и соответственно риска угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу при передозировке (особенно при сочетании с производными морфина, барбитуратами), ослабление психомоторных реакций и снижение способности к управлению транспортом.

Бупренорфин: усиление риска угнетения дыхания вплоть до летального исхода. Соотношение польза/риск такой комбинации требует тщательной оценки. Пациента следует предупредить о необходимости строго соблюдать рекомендации врача по режиму дозирования.

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4): золпидем метаболизируется с участием нескольких изоферментов CYP450, главным из которых является CYP3A4, кроме которого свой вклад в метаболизм вносит CYP1A2. При одновременном приеме золпидема и кетоконазола (200 мг 2 раза/сут) увеличивается T_1/2 золпидема, AUC и уменьшается клиренс, в связи с чем незначительно увеличивается седативное действие золпидема.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4): незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Рифампицин (индуктор CYP3A4): уменьшение эффективности золпидема, связанное со снижением концентрации золпидема в плазме, обусловленным ускорением метаболизма золпидема в печени.

Варфарин, дигоксин, ранитидин или циметидин: отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Селективные ингибиторы захвата серотонина - флуоксетин и сертралин: не выявлено клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

В настоящее время фармакологические взаимодействия с другими лекарственными препаратами неизвестны.

Как и любой из концентратов факторов, Иммунин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Следует использовать только входящий в комплект набор для введения, поскольку лечение может оказаться неэффективным вследствие адсорбции человеческого фактора свертывания на внутренних поверхностях некоторых изделий для инъекций или инфузии.

Желательно до и после введения препарата промывать общий венозный доступ изотоническим раствором хлорида натрия.

Передозировка при приеме одного золпидема или золпидема в сочетании с другими веществами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может представлять опасность для жизни.

Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема. При передозировке проводится симптоматическая терапия и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.

Сообщения о симптомах передозировки человеческого фактора свертывания IX отсутствуют.