Ивадал и Реленза

• лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых, включая трудности с засыпанием, ночные и ранние пробуждения.

• лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых;
• профилактика инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Лечение всегда следует начинать с минимальной эффективной дозы, при этом никогда нельзя превышать максимальную дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 10 мг/сут. Препарат принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Для пожилых или ослабленных пациентов, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 5 мг. Доза может быть увеличена до 10 мг только в случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата.

Максимальная суточная доза - 10 мг.

Продолжительность лечения должна быть минимальной: от нескольких дней до 4 недель, включая период снижения дозы. Продление лечения свыше максимально допустимых сроков проводят с особой осторожностью после повторной клинической оценки состояния пациента.

Рекомендуемая длительность приема препарата в случае преходящей бессонницы (например, во время путешествия) - 2-5 дней, при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией) - в течение 2-3 недель.

В случае очень короткого периода лечения не требуется постепенная отмена препарата.

В случае длительного приема для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмену золпидема следует проводить постепенно: сначала - уменьшение суточной дозы и только затем - полная отмена препарата.

Препарат Реленза применяется только в виде пероральной ингаляции с помощью прилагаемого устройства Дискхалер.

Пациентам, которым совместно с препаратом Реленза назначены другие ингаляционные препараты (например, быстродействующие бронходилататоры), следует рекомендовать применять эти препараты до применения препарата Реленза.

Лечение

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 2 раза/сут в течение 5 дней. Общая суточная доза составляет 20 мг. Для достижения оптимального эффекта следует начинать лечение как можно раньше (желательно в течение 2 дней) при появлении первых симптомов заболевания.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Профилактика

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней. Общая суточная доза составляет 10 мг. Период профилактической терапии может быть увеличен до одного месяца, если период риска контакта с возбудителем инфекции превышает 10 дней.

Полный курс профилактической терапии должен быть завершен в соответствии с назначением.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Инструкция по использованию Дискхалера с Ротадисками

Устройство Дискхалер используется для ингаляций занамивира из Ротадиска.

Дискхалер состоит из следующих частей:

• корпус с крышкой и пластиковой иглой для прокалывания ячейки Ротадиска;
• выдвижной лоток с мундштуком и вращающимся колесом, на которое помещается Ротадиск.
• чехол для мундштука.

Ротадиск помещают на колесо.

Не следует использовать по отдельности до ознакомления с пошаговой инструкцией.

Ротадиск является блистером с 4 ячейками, каждая из которых содержит 5 мг занамивира. Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ячейки (10 мг).

Важно! Не следует прокалывать Ротадиск до его установки в устройство для ингаляций Дискхалер. Ротадиск может храниться в Дискхалере, однако блистер следует прокалывать непосредственно перед ингаляцией препарата. Следует поддерживать чистоту Дискхалера. После использования следует протереть мундштук чистой тканью и закрыть синим чехлом.

Загрузка Ротадиска в Дискхалер

1. Снять синий чехол с мундштука. Следует убедиться, что мундштук чистый внутри и снаружи.

2. Осторожно вытянуть белый выдвижной лоток до выхода пластмассовых зажимов, взявшись за углы лотка. Лоток следует выдвинуть до упора, чтобы были видны насечки на боковой стороне зажимов.

3. Вытянуть белый лоток полностью, сжав большим и указательным пальцами насечки на боковой стороне зажимов.

4. Поместить новый Ротадиск на колесо этикеткой вверх и ячейками вниз. Ячейки должны совпасть с отверстиями в колесе.

5. Вставить лоток обратно в корпус. Если ингаляция не будет проведена сразу после установки Ротадиска, следует снова надеть на мундштук синий чехол.

Подготовка к ингаляции

Прокалывать Ротадиск следует только непосрдественно перед ингаляцией.

6. Держа Дискхалер горизонтально, поднять его крышку вверх до упора, чтобы проколоть верхнюю и нижнюю фольгу Ротадиска. Крышка должна находиться в полностью вертикальном положении. Закрыть крышку. Дискхалер готов к использованию.

Дискхалер с проколотым Ротадиском следует держать горизонтально вплоть до момента ингаляции.

Проведение ингаляции

7. Принять комфортное положение сидя. Не поднося Дискхалер ко рту, сделать полный выдох. Нельзя делать выдох в ингалятор. В противном случае можно выдуть порошок из блистера.

После полного выдоха поместить мундштук между зубами и плотно сжать губами. Не следует сжимать мундштук зубами или закрывать отверстия для воздуха по обе стороны мундштука. Сделать один быстрый, глубокий вдох через рот.

Важно! Следует делать вдох через рот, а не через нос.

Вынуть мундштук изо рта. Задержать дыхание, насколько возможно, затем медленно выдохнуть.

Подготовка следующей ячейки (вторая часть дозы)

8. Вытянуть выдвижной лоток до упора (не нажимать на зажимы и не вынимать лоток полностью) и вставить обратно. При этом Ротадиск повернется на одну ячейку и будет готов для следующей ингаляции. Повторить при необходимости, пока ячейка не встанет под иглой.

Для проведения ингаляции повторить шаги 6 и 7.

9. После завершения ингаляции (как правило, с использованием двух ячеек), протереть мундштук и закрыть синим чехлом.

Важно сохранять Дискхалер чистым.

Замена Ротадиска

10. Каждый Ротадиск содержит 4 ячейки. После четырех ингаляций следует вынуть пустой Ротадиск из Дискхалера и заменить на новый (шаги 1-5).

Важно! Дети должны использовать ингаляционное устройство под контролем взрослых.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
• I триместр беременности;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при тяжелой псевдопаралитической миастении (астенический бульбарный паралич), нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, наркомании и других видах зависимости (повышенный риск развития зависимости от золпидема).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом (в т.ч. в анамнезе); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, зависят от дозы и индивидуальной реакции больного. Они чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, их выраженность теоретически должна быть меньше при приеме препарата непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%; часто (≥1%, <10%), иногда (≥ 0.1%, <1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи; неизвестно - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (может наблюдаться и при применении препарата в терапевтических дозах, при этом риск ее развития повышается пропорционально дозе) иногда в сочетании с поведенческими нарушениями, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; иногда - спутанность сознания, раздражительность; неизвестно - нарушения сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, возбудимость, поведенческие отклонения от нормы, хождение во сне (сомнамбулизм), зависимость, которая может развиваться даже при применении препарата в терапевтических дозах (после прекращения лечения могут развиваться синдром отмены или рикошетная бессонница), снижение полового влечения, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста и при несоблюдении предписанных рекомендаций по приему), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель).

Большинство побочных эффектов со стороны психики относятся к пароксизмальным реакциям.

Со стороны органа зрения: иногда - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; неизвестно - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышченой системы: неизвестно - мышечная слабость.

Дерматологические реакции: неизвестно - сыпь, зуд, гипергидроз (обильное потоотделение).

Аллергические реакции: неизвестно - крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости.

Препарат Реленза хорошо переносится при применении в виде пероральных ингаляций.

В клинических исследованиях, включавших группы пациентов высокого риска (пациентов пожилого возраста, а также пациентов, имеющих некоторые хронические заболевания), частота возникновения нежелательных реакций сходна в группе занамивира и группе плацебо.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, отек лица и ротоглотки.

Со стороны нервной системы: очень редко - вазовагальные реакции (были зафиксированы у пациентов с симптомами вируса гриппа, такими как жар, обезвоживание, наблюдавшимися сразу же после препарата Реленза).

Со стороны психики: частота неизвестна - судороги, спутанность сознания, нарушения поведения, галлюцинации, возбуждение, беспокойство, делирий регистрировались при применении препарата Реленза у пациентов с гриппом, в основном среди детей и подростков. Судороги и психоневрологические симптомы также отмечались у пациентов с гриппом, не принимавших препарат Реленза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - сыпь, крапивница, тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов, близких по фармакологической активности к бензодиазепинам. Обладает эффектами, качественно подобными эффектам других препаратов этой группы: миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным, амнестическим. Развитие этих эффектов связано со специфическим агонистическим воздействием на центральные ω-рецепторы (бензодиазепиновые рецепторы I и II типа), относящиеся к макромолекулярным GABA-рецепторным комплексам, вызывающим открытие нейрональных анионных каналов для хлора.

Золпидем селективно взаимодействует с центральными бензодиазепиновыми рецепторами I типа (подтипом ω-рецепторов 1 типа). Поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы, необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов.

У человека золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциируются с характерным ЭЭГ-профилем препарата, отличающимся от такового у бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна.

Занамивир - высокоактивный и высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа). Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и может ускорять проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, тем самым обеспечивая инфицирование других клеток. Ингибирующая активность занамивира в отношении репликации вирусов гриппа типа А и В показана как in vitro, так и in vivo, и включает все известные подтипы нейраминидазы вирусов гриппа типа А.

Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве и уменьшает воспроизведение обоих типов вируса гриппа (А и В), предотвращая выброс инфекционных вирусных частиц из эпителиальных клеток дыхательных путей. Эффективность занамивира при ингаляционном применении подтверждена клиническими исследованиями.

Клинические данные показывают, что применение занамивира для лечения острых инфекций, вызванных вирусом гриппа, приводит к уменьшению выделения вируса из дыхательных путей по сравнению с группой плацебо, при этом появление штаммов со сниженной восприимчивостью к занамивиру не выявлено.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика золпидема является линейной.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 92%. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Метаболизм и выведение

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (около 60%) и калом (около 40%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 составляет около 2.4 ч (0.7-3.5 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста клиренс золпидема в плазме крови может снижаться, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от получения процедур гемодиализа) наблюдается умеренное снижение клиренса золпидема, другие фармакокинетические параметры не изменяются. Золпидем не выводится при гемодиализе.

У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Всасывание

Фармакокинетические исследования у людей показали, что абсолютная биодоступность занамивира после перорального введения низкая и составляет в среднем 2%. Аналогичные исследования занамивира после пероральной ингаляции указывают на то, что системной абсорбции подвергается примерно от 10% до 20% введенной дозы, а C_max в плазме крови, как правило, достигается в период от 1 до 2 ч после введения. Низкая степень всасывания препарата приводит к низким системным концентрациям, т.е. занамивир после пероральной ингаляции не оказывает значимого системного воздействия. Нет никаких доказательств изменения фармакокинетики препарата после многократных пероральных ингаляций.

Распределение

Связывание занамивира с белками плазмы крови очень низкое (<10 %). V_d занамивира у взрослых составляет около 16 л, что приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости.

После пероральной ингаляции занамивир осаждается на всем протяжении дыхательных путей в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к очагу инфекции. После однократной ингаляции 10 мг занамивира концентрация препарата в эпителиальном слое дыхательных путей - основной зоне репликации вируса гриппа - превышала среднее значение IC₅₀ для вирусной нейраминидазы примерно в 340 раз через 12 ч после ингаляции и примерно в 52 раза через 24 ч после ингаляции, обеспечивая быстрое ингибирование вирусной нейраминидазы. Занамивир осаждается в основном в ротовой части глотки и легких (в среднем 77.6% и 13.2% соответственно).

Метаболизм

Занамивир не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек Т_1/2 занамивира составляет примерно 2-3 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика занамивира оценивалась в открытом исследовании однократного введения при использовании небулайзера (10 мг) и порошкового ингалятора (10 мг) у 24 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет. Системные концентрации у детей не отличались от таковых у взрослых при применении 10 мг занамивира в форме порошка для ингаляций.

Пациенты пожилого возраста. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступность препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Коррекция режима дозирования не требуется, поскольку маловероятно, что любые изменения фармакокинетического профиля, связанные с возрастом, будут иметь клинически значимые последствия.

Пациенты с нарушением функции почек. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступностъ препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Учитывая широкий диапазон безопасности занамивира, возможное увеличение системных концентраций у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не считается клинически значимым и не требует коррекции режима дозирования при применении в виде ингаляции. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) Т_1/2 из сыворотки крови возрастает примерно до 12-20 ч. У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью выведение занамивира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку занамивир не подвергается метаболизму, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Ивадал противопоказан к применению в I триместре беременности.

В связи с недостаточностью данных по применению Ивадала у беременных женщин, не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Женщин детородного возраста, получающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности.

В случае необходимости назначения препарата во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного.

При приеме золпидема в высоких дозах во II и III триместрах беременности возможно уменьшение подвижности и изменение ЧСС у плода.

В случае приема бензодиазепинов в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно поступление активных веществ в организм плода и развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, артериальной гипотензии а также нарушений сосания. Исходя из этого, а также известных фармакодинамических эффектов золпидема, нельзя исключить возможность развития подобных явлений при его приеме в конце беременности или во время родов. Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые длительно принимали седативные/снотворные препараты в конце беременности, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома отмены в постнатальном периоде, что проявляется, прежде всего, повышенной возбудимостью и тремором новорожденного, возникающими через некоторое время после родов. Время начала подобных явлений зависит от скорости выведения из организма матери седативного/снотворного средства.

Небольшие количества золпидема выделяются с грудным молоком у человека. Поэтому не рекомендуется принимать золпидем в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия препарата.

Беременность

Безопасность применения занамивира при беременности не установлена.

Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и кроликах, показали, что занамивир проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на крысах не выявлены признаки тератогенного действия, влияние на фертильность или клинически значимые нарушения пери- или постнатального развития потомства после применения занамивира. Однако данные о проникновении занамивира через плацентарный барьер у человека отсутствуют.

Занамивир не следует принимать женщинам во время беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Показано, что у крыс занамивир проникает в грудное молоко. Однако информация о проникновении занамивира в грудное молоко у человека отсутствует.

Ввиду ограниченного опыта, в период грудного вскармливания занамивир следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в т.ч. и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидных тенденций.

В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерываемого 7-8-часового сна.

Психические и парадоксальные реакции: как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать, усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность. Этот синдром может сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением, самоагрессией или агрессией по отношению к другим лицам, которые пытаются предотвратить опасные действия больного; автоматическим поведением с его последующей амнезией. При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение: у некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Использование алкоголя и других препаратов с угнетающим действием на ЦНС совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием Ивадала следует прекратить.

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем или другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении препарата в терапевтических дозах и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении Ивадала в терапевтических дозах состояние зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата при прекращении его приема возможно развитие синдрома отмены, часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница, головная боль и миалгия, дисфория, тревожность, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома отмены) наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром отмены может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов отмены в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости.

Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница - преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена рикошета, что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции: бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к накоплению препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляции препарата не ожидается.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ивадала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов, занимающихся вождением транспортных средств и работающих с механизмами, следует предупредить о риске сонливости и головокружения на фоне лечения Ивадалом, которые могут значительно усиливаться при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами с седативным действием и/или с алкоголем.

Если после приема Ивадала продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при вождении транспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может сопровождаться усилением гиперреактивности дыхательных путей. Были получены очень редкие сообщения о бронхоспазме и/или ухудшении дыхательной функции после ингаляции занамивира у пациентов во время лечения гриппа; у некоторых из этих пациентов отсутствовали заболевания дыхательных путей в анамнезе. В подобных случаях необходимо прекратить лечение занамивиром и обратиться к специалисту для проведения медицинского обследования. Пациенты с сопутствующими заболеваниями дыхательных путей, принимающие ингаляционный занамивир, должны иметь при себе быстродействующий бронходилататор.

У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой необходимо оценить предполагаемую пользу и возможный риск при применении препарата. Не следует назначать препарат Реленза, если не осуществляется надлежащий медицинский контроль. У пациентов с бронхиальной астмой и тяжелой степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лечение основного заболевания должно быть оптимизировано во время терапии препаратом Реленза. Пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске возникновения бронхоспазма.

Препарат Реленза, порошок для ингаляций дозированный, не должен использоваться для приготовления раствора и применяться через небулайзер или аппарат для искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Имеются сообщения о госпитализации пациентов с гриппом, которым назначался раствор, приготовленный из порошка для ингаляций занамивира и вводимый через небулайзер или аппарат ИВЛ. Кроме того, описан случай летального исхода, в котором сообщалось, что лактоза, входящая в состав препарата, спровоцировала обструкцию оборудования. В связи с этим, препарат Реленза должен применяться только с использованием прилагаемого устройства Дискхалер.

Грипп может сопровождаться различными неврологическими и поведенческими симптомами. В сообщениях, полученных в пострегистрационном периоде (преимущественно наблюдавшихся у детей в Японии), отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов с гриппом, принимающих ингибиторы нейраминидазы, включая занамивир. Эти явления наблюдались преимущественно на ранних стадиях заболевания, часто характеризовались внезапным началом и быстрым разрешением. Причинно-следственная связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была установлена. При возникновении каких-либо психоневрологических симптомов необходимо оценить соотношение риска и пользы дальнейшего лечения занамивиром для каждого конкретного пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные отсутствуют.

Нерекомендуемые комбинации

Этанол потенцирует седативное действие препарата, которое влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует избегать одновременного употребления с золпидемом алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные средства, антидепрессанты с седативным действием, производные морфина (опиоидные анальгетики, противокашлевые средства), противоэпилептические препараты, средства для наркоза, антигистаминные препараты с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид; пизотифен - при одновременном назначении с золпидемом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС и соответственно риска угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу при передозировке (особенно при сочетании с производными морфина, барбитуратами), ослабление психомоторных реакций и снижение способности к управлению транспортом.

Бупренорфин: усиление риска угнетения дыхания вплоть до летального исхода. Соотношение польза/риск такой комбинации требует тщательной оценки. Пациента следует предупредить о необходимости строго соблюдать рекомендации врача по режиму дозирования.

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4): золпидем метаболизируется с участием нескольких изоферментов CYP450, главным из которых является CYP3A4, кроме которого свой вклад в метаболизм вносит CYP1A2. При одновременном приеме золпидема и кетоконазола (200 мг 2 раза/сут) увеличивается T_1/2 золпидема, AUC и уменьшается клиренс, в связи с чем незначительно увеличивается седативное действие золпидема.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4): незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Рифампицин (индуктор CYP3A4): уменьшение эффективности золпидема, связанное со снижением концентрации золпидема в плазме, обусловленным ускорением метаболизма золпидема в печени.

Варфарин, дигоксин, ранитидин или циметидин: отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Селективные ингибиторы захвата серотонина - флуоксетин и сертралин: не выявлено клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

Передозировка при приеме одного золпидема или золпидема в сочетании с другими веществами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может представлять опасность для жизни.

Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема. При передозировке проводится симптоматическая терапия и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.

Симптомы: случайная передозировка маловероятна из-за особенностей самой формы выпуска, пути введения и низкой биодоступности (10-20%) занамивира. При изучении применения водного раствора занамивира без лактозы, ингаляционно (через небулайзер) в дозе 64 мг/сут (более чем в 3 раза превышающей рекомендуемую суточную) побочные эффекты не зарегистрированы. Кроме того, побочные эффекты не зарегистрированы и при в/в применении занамивира в течение 5 дней до 1200 мг/сут в условиях клинических исследований.

Лечение: т.к. занамивир характеризуется низкой молекулярной массой, незначительным связыванием с белками плазмы крови и малым V_d, ожидается возможность выведения препарата посредством гемодиализа. Таким образом, гемодиализ можно рассматривать как вариант лечения передозировки препарата Реленза.