Ивадал и ТГ-тор

• лечение преходящей и ситуационной бессонницы у взрослых, включая трудности с засыпанием, ночные и ранние пробуждения.

• первичная гиперхолестеринемия;
• смешанная гиперлипидемия;
• гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к диетотерапии).

Препарат предназначен для приема внутрь.

Лечение всегда следует начинать с минимальной эффективной дозы, при этом никогда нельзя превышать максимальную дозу.

Рекомендованная доза для взрослых составляет 10 мг/сут. Препарат принимают непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Для пожилых или ослабленных пациентов, у пациентов с нарушениями функции печени начальная доза составляет 5 мг. Доза может быть увеличена до 10 мг только в случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата.

Максимальная суточная доза - 10 мг.

Продолжительность лечения должна быть минимальной: от нескольких дней до 4 недель, включая период снижения дозы. Продление лечения свыше максимально допустимых сроков проводят с особой осторожностью после повторной клинической оценки состояния пациента.

Рекомендуемая длительность приема препарата в случае преходящей бессонницы (например, во время путешествия) - 2-5 дней, при ситуационной бессоннице (например, обусловленной психотравмирующей ситуацией) - в течение 2-3 недель.

В случае очень короткого периода лечения не требуется постепенная отмена препарата.

В случае длительного приема для уменьшения возможности развития рикошетной бессонницы отмену золпидема следует проводить постепенно: сначала - уменьшение суточной дозы и только затем - полная отмена препарата.

До начала лечения ТГ-тором пациента следует перевести на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в процессе лечения.

Препарат назначают внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально в зависимости от содержания Хс-ЛПНП. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недель. Максимальная суточная доза – 80 мг в 1 прием.

При первичной (гетерозиготной семейной и полигенной) гиперхолестеринемии (тип IIa) и смешанной гиперлипидемии (тип IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы, которую повышают через 4 недели терапии в зависимости от клинической эффективности. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев оптимальный эффект наблюдается при применении ТГ-тора в дозе 80 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма.

В период лечения следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели функции организма и при выявлении значительных патологических изменений следует уменьшить дозу или прекратить лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста коррекции дозы ТГ-тора не требуется.

• острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
• I триместр беременности;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при тяжелой псевдопаралитической миастении (астенический бульбарный паралич), нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, наркомании и других видах зависимости (повышенный риск развития зависимости от золпидема).

• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);
• повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы /ВГН/) неясного генеза;
• печеночная недостаточность;
• цирроз печени различной этиологии;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, хроническом алкоголизме, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемых судорогах, обширных хирургических вмешательствах, при травме.

Побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, зависят от дозы и индивидуальной реакции больного. Они чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, их выраженность теоретически должна быть меньше при приеме препарата непосредственно перед отходом ко сну или уже в постели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%; часто (≥1%, <10%), иногда (≥ 0.1%, <1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи; неизвестно - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (может наблюдаться и при применении препарата в терапевтических дозах, при этом риск ее развития повышается пропорционально дозе) иногда в сочетании с поведенческими нарушениями, галлюцинации, возбуждение, кошмарные сновидения; иногда - спутанность сознания, раздражительность; неизвестно - нарушения сознания, дисфория, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, возбудимость, поведенческие отклонения от нормы, хождение во сне (сомнамбулизм), зависимость, которая может развиваться даже при применении препарата в терапевтических дозах (после прекращения лечения могут развиваться синдром отмены или рикошетная бессонница), снижение полового влечения, нарушение походки, атаксия, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста и при несоблюдении предписанных рекомендаций по приему), привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель).

Большинство побочных эффектов со стороны психики относятся к пароксизмальным реакциям.

Со стороны органа зрения: иногда - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; неизвестно - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышченой системы: неизвестно - мышечная слабость.

Дерматологические реакции: неизвестно - сыпь, зуд, гипергидроз (обильное потоотделение).

Аллергические реакции: неизвестно - крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто - чувство усталости.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: более 2% - бессонница, головокружение; менее 2% - головная боль, астенический синдром, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более 2% - боль в груди; менее 2% - сердцебиение, вазодилатация, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: более 2% - бронхит, ринит; менее 2% - пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: более 2% - тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боли в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, повышение ЩФ, АЛТ, АСТ, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: более 2% - артрит; менее 2% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: более 2% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; менее 2% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, нефроуролитиаз.

Со стороны половой системы: менее 2% - вагинальное кровотечение, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: менее 2% - алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: менее 2% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко – крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: менее 2% - повышение сывороточной КФК, альбуминурия.

Со стороны обмена веществ: менее 2% - гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, обострение подагры.

Со стороны эндокринной системы: менее 2% - гинекомастия, мастодиния.

Снотворный препарат из группы имидазопиридинов, близких по фармакологической активности к бензодиазепинам. Обладает эффектами, качественно подобными эффектам других препаратов этой группы: миорелаксирующим, анксиолитическим, седативным, снотворным, противосудорожным, амнестическим. Развитие этих эффектов связано со специфическим агонистическим воздействием на центральные ω-рецепторы (бензодиазепиновые рецепторы I и II типа), относящиеся к макромолекулярным GABA-рецепторным комплексам, вызывающим открытие нейрональных анионных каналов для хлора.

Золпидем селективно взаимодействует с центральными бензодиазепиновыми рецепторами I типа (подтипом ω-рецепторов 1 типа). Поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы, необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффектов.

У человека золпидем укорачивает период засыпания и уменьшает количество пробуждений, увеличивает общую продолжительность и улучшает качество сна. Эти эффекты ассоциируются с характерным ЭЭГ-профилем препарата, отличающимся от такового у бензодиазепинов. Золпидем продлевает II стадию сна и глубокий сон (III и IV стадии). В рекомендованных дозах золпидем не влияет на общую продолжительность парадоксального (быстрого) сна.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Основным механизмом действия аторвастатина является ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина в организме. Подавление аторвастатином синтеза холестерина приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению Хс-ЛПНП.

Антиатеросклеротический эффект аторвастатина является следствием воздействия препарата на стенки сосудов и компоненты крови. Препарат подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов. Аторвастатин снижает содержание холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов. Вызывает повышение содержания Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.

Действие препарата, как правило, развивается через 2 недели приема, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови отмечается через 0.5-3 ч. Биодоступность составляет около 70%.

В терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика золпидема является линейной.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 92%. V_d составляет 0.54±0.02 л/кг.

Метаболизм и выведение

Золпидем метаболизируется в печени и в виде неактивных метаболитов выводится с мочой (около 60%) и калом (около 40%). Не индуцирует микросомальные ферменты печени.

T_1/2 составляет около 2.4 ч (0.7-3.5 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста клиренс золпидема в плазме крови может снижаться, при этом T_1/2 увеличивается незначительно (в среднем 3 ч), C_max возрастает на 50%, V_d снижается до 0.34±0.05 л/кг.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от получения процедур гемодиализа) наблюдается умеренное снижение клиренса золпидема, другие фармакокинетические параметры не изменяются. Золпидем не выводится при гемодиализе.

У пациентов с недостаточностью функции печени биодоступность золпидема увеличивается, клиренс несколько снижается, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция препарата высокая. Время достижения C_max в плазме крови - 1-2 ч.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ при “первом прохождении” через печень.

Распределение

Связывание с белками плазмы – 98%.

Средний V_d составляет 381 л.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов β-окисления). Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч.

Выведение

T_1/2 составляет 14 ч.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Менее 2% принятой внутрь дозы определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC ниже на 10%, C_max у пациентов с алкогольным циррозом печени в 16 раз выше, AUC в 11 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее, приблизительно на 30%.

Аторвастатин не выводится во время гемодиализа.

Ивадал противопоказан к применению в I триместре беременности.

В связи с недостаточностью данных по применению Ивадала у беременных женщин, не рекомендуется назначать препарат во II и III триместрах беременности.

Женщин детородного возраста, получающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности.

В случае необходимости назначения препарата во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного.

При приеме золпидема в высоких дозах во II и III триместрах беременности возможно уменьшение подвижности и изменение ЧСС у плода.

В случае приема бензодиазепинов в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно поступление активных веществ в организм плода и развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, артериальной гипотензии а также нарушений сосания. Исходя из этого, а также известных фармакодинамических эффектов золпидема, нельзя исключить возможность развития подобных явлений при его приеме в конце беременности или во время родов. Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые длительно принимали седативные/снотворные препараты в конце беременности, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома отмены в постнатальном периоде, что проявляется, прежде всего, повышенной возбудимостью и тремором новорожденного, возникающими через некоторое время после родов. Время начала подобных явлений зависит от скорости выведения из организма матери седативного/снотворного средства.

Небольшие количества золпидема выделяются с грудным молоком у человека. Поэтому не рекомендуется принимать золпидем в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия препарата.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется применение ТГ-тора. Прием ТГ-тора следует прекратить, по крайней мере, за месяц до запланированной беременности.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в т.ч. и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидных тенденций.

В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерываемого 7-8-часового сна.

Психические и парадоксальные реакции: как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать, усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность. Этот синдром может сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением, самоагрессией или агрессией по отношению к другим лицам, которые пытаются предотвратить опасные действия больного; автоматическим поведением с его последующей амнезией. При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение: у некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Использование алкоголя и других препаратов с угнетающим действием на ЦНС совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием Ивадала следует прекратить.

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем или другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении препарата в терапевтических дозах и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении Ивадала в терапевтических дозах состояние зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата при прекращении его приема возможно развитие синдрома отмены, часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница, головная боль и миалгия, дисфория, тревожность, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома отмены) наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром отмены может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов отмены в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости.

Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница - преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена рикошета, что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции: бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к накоплению препарата при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляции препарата не ожидается.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ивадала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов, занимающихся вождением транспортных средств и работающих с механизмами, следует предупредить о риске сонливости и головокружения на фоне лечения Ивадалом, которые могут значительно усиливаться при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами с седативным действием и/или с алкоголем.

Если после приема Ивадала продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при вождении транспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6, 12 недель терапии ТГ-тором и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, через каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала приема ТГ-тора.

Пациенты, у которых отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до восстановления активности ферментов до нормального уровня. В случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется уменьшить дозу ТГ-тора или прекратить лечение.

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью и слабостью мышц и/или значительным повышением КФК относятся к группе риска в отношении развития миопатии (определяемой как боли в мышцах с сопутствующим повышением уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН).

При назначении ТГ-тора в комбинации с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами производными азола, а также с никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемический эффект), необходимо сопоставить потенциальную пользу терапии и степень риска и контролировать состояние пациентов, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

Лечение ТГ-тором следует временно приостановить или прекратить при развитии тяжелого состояния, которое может явиться следствием миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).

Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии ТГ-тора на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не сообщалось.

Нерекомендуемые комбинации

Этанол потенцирует седативное действие препарата, которое влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует избегать одновременного употребления с золпидемом алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные средства, антидепрессанты с седативным действием, производные морфина (опиоидные анальгетики, противокашлевые средства), противоэпилептические препараты, средства для наркоза, антигистаминные препараты с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид; пизотифен - при одновременном назначении с золпидемом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС и соответственно риска угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу при передозировке (особенно при сочетании с производными морфина, барбитуратами), ослабление психомоторных реакций и снижение способности к управлению транспортом.

Бупренорфин: усиление риска угнетения дыхания вплоть до летального исхода. Соотношение польза/риск такой комбинации требует тщательной оценки. Пациента следует предупредить о необходимости строго соблюдать рекомендации врача по режиму дозирования.

Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4): золпидем метаболизируется с участием нескольких изоферментов CYP450, главным из которых является CYP3A4, кроме которого свой вклад в метаболизм вносит CYP1A2. При одновременном приеме золпидема и кетоконазола (200 мг 2 раза/сут) увеличивается T_1/2 золпидема, AUC и уменьшается клиренс, в связи с чем незначительно увеличивается седативное действие золпидема.

Итраконазол (ингибитор CYP3A4): незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

Рифампицин (индуктор CYP3A4): уменьшение эффективности золпидема, связанное со снижением концентрации золпидема в плазме, обусловленным ускорением метаболизма золпидема в печени.

Варфарин, дигоксин, ранитидин или циметидин: отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Селективные ингибиторы захвата серотонина - флуоксетин и сертралин: не выявлено клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

При одновременном назначении ТГ-тора и циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессантов, противогрибковых препаратов производных азола, никотинамида концентрация аторвастатина в плазме крови увеличивается и повышается риск развития миопатии.

Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35%, при этом влияние на содержание Хс-ЛПНП не меняется.

Одновременное применение ТГ-тора с ингибиторами протеазы, являющимися ингибиторами CYP3A4, сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

При применении дигоксина в комбинации с ТГ-тором в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови повышается примерно на 20%.

ТГ-тор в дозе 80 мг/сут при одновременном применении повышает концентрацию пероральных контрацептивов, содержащих норэтидрон и этинилэстрадиол, на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности.

При одновременном приеме с варфарином в первые дни протромбиновое время снижается, однако через 15 сут этот показатель нормализуется. В связи с этим пациентам, принимающим ТГ-тор с варфарином, следует чаще, чем обычно контролировать протромбиновое время.

Употребление сока грейпфрута во время терапии ТГ-тором может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим пациенты, принимающие препарат, должны избегать употребления этого сока.

Передозировка при приеме одного золпидема или золпидема в сочетании с другими веществами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может представлять опасность для жизни.

Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема. При передозировке проводится симптоматическая терапия и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии, меры, направленные на поддержание жизненно-важных функций организма. Специфический антидот неизвестен.

При появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза препарат следует немедленно отменить.

Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не эффективен.