Ивепред и Фломирен

• эндокринные нарушения - острая недостаточность коры надпочечников;
• ревматические заболевания: острый ревматизм; коллагенозы - при обострении или для поддерживающей терапии при системной красной волчанке;
• дерматологические заболевания - пузырчатка, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, диффузный нейродермит, тяжелый псориаз, тяжелые себорейные дерматиты;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• аллергические заболевания - тяжелые или резистентные к стандартной терапии: атопический дерматит, сывороточная болезнь, повышенная чувствительность к лекарственным средствам, отек гортани, крапивница, анафилактический шок;
• заболевания ЖКТ - острая стадия язвенного колита;
• отек мозга - для лечения отека мозга, вызванного опухолями мозга, травмами головы, черепно-мозговыми операциями;
• трансплантации органов - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа;
• тяжелый шок (геморрагический, травматический, септический) резистентный к стандартной терапии;
• уменьшение воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями;
• гематологические заболевания - приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная гипопластическая анемия, эритробластопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• для паллиативного лечения опухолевых заболеваний, в т.ч. острого или хронического лейкоза и лимфомы у взрослых, острого лейкоза у детей.

Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени.

Препарат применяется в/в (струйно или капельно) или в/м. Доза препарата и продолжительность лечения определяется лечащим врачом в зависимости от тяжести заболевания и переносимости лечения.

При острой недостаточности коры надпочечников разовая доза препарата составляет 100-200 мг, суточная 300-400 мг.

При тяжелых аллергических реакциях Ивепред вводят в суточной дозе 100-200 мг в течение 3-16 дней.

При бронхиальной астме препарат вводят в зависимости от тяжести заболевания и эффективности комплексного лечения от 75 до 675 мг на курс лечения от 3 до 16 дней; в тяжелых случаях доза может быть повышена до 1400 мг на курс лечения и более с постепенным снижением дозы.

При астматическом статусе Ивепред вводят в дозе 500-1200 мг/сут с последующим снижением до 300 мг/сут и переходом на поддерживающие дозы.

При шоке, резистентном к стандартной терапии, Ивепред в начале терапии обычно вводят в/в струйно, после чего переходят на в/в капельное введение. Если в течение 10-20 минут АД не повышается, повторяют струйное введение препарата. После выведения из шокового состояния продолжают в/в капельное введение до стабилизации АД. Разовая доза составляет 50-150 мг (в тяжелых случаях - до 400 мг). Повторно препарат вводят через 3-4 ч. Суточная доза может составлять 300-1200 мг (с последующим снижением дозы).

При иммуносупрессии - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа (особенно почек) при трансплантациях - Ивепред применяется в дозах от 0.5 г до 2 г в/в каждые 24-48 ч.

При отеке мозга - 40-125 мг каждые 4-6 ч в/в или в/м в течение 4-7 дней (до стабилизации состояния больного).

При ревматоидном артрите и СКВ Ивепред вводят дополнительно к системному приему препарата в дозе 75-125 мг/сут не более 7-10 дней.

При отравлениях прижигающими жидкостями с ожогами пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей назначают в дозе 75-400 мг/сут в течение 3-18 дней. Ивепред используется в качестве дополнительной терапии больных с язвенным колитом, при этом дозы от 20 мг до 40 мг применяются в/в капельно 3-7 раз в неделю в течение 2 или более недель.

При других состояниях начальная доза может варьировать от 10 мг до 40 мг в зависимости от клинической картины. Большие дозы применяются обычно в течение короткого срока.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

При невозможности в/в введения, Ивепред вводят в/м в тех же дозах. Снижение доз и прекращение лечения препаратом следует всегда проводить постепенно.

После купирования острого состояния назначают внутрь преднизолон в таблетках, с последующим постепенным уменьшением дозы.

Указанные дозы должны быть всегда строго индивидуальны. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Приготовление инъекционного раствора: растворитель добавляется к лиофилизату в ампуле и полученный раствор смешивается с различным количеством инфузионного раствора - 5% декстрозой, изотоническим физиологическим раствором или 5% декстрозой в изотоническом физиологическом растворе.

Внутрь. Применяют в составе комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и возраста (площади поверхности тела) пациента.

• для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к Ивепреду.

Не рекомендуется применять препарат:

• у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение ГКС у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и вследствие этого - к разрыву сердечной мышцы;
• у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных.

С осторожностью препарат следует назначать при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ), заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности, мочекаменной болезни, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации, дивертикулите, эзофагите, гастрите, пептической язве, сахарном диабете (в т.ч. предрасположенность), паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенных, а также включая недавний контакт с больным); закрытоугольной глаукоме, гиперлипидемии, гипертиреозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, гипоальбуминемии или состояниях, предрасполагающих к ее возникновению (цирроз печени, нефротический синдром), миастении gravis, остеопорозе, остром психозе, ожирении (III-IV ст).

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном. Дети с площадью поверхности тела <1.5 м² (примерный детский возраст до 14 лет). Беременность, период грудного вскармливания. Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение микофенолата мофетила при беременности.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения. Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот. Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Ивепреда.

При применении Ивепреда могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угри, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация органов ЖКТ, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия, остановка сердца; усугубление явлений или развитие сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль.

Со стороны органа зрения: внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости и натрия (отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость), повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептические некрозы костей), стероидная миопатия, разрыв сухожилий мышц, снижение мышечной массы.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: ухудшение заживления ран, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь, зуд, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Местные реакции при парентеральном введении: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: обострение инфекций, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синдром "отмены".

При в/в введении: аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, кандидоз ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий герпес; часто - пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, респираторный монилиаз, инфекции ЖКТ, кандидоз, гастроэнтерит, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия.

Со стороны психики: часто - возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, боль в животе, диарея, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Прочие: артралгия, почечная недостаточность, отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, астения, снижение массы тела.

Синтетический ГКС, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммуносупрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирующий синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и т.д.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Противоаллергический эффект обусловлен снижением количества циркулирующих эозинофилов, что приводит к снижению выделения медиаторов немедленной аллергии; снижает влияние медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкинов-1,2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-элетролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, проявляет антагонистическое действие по отношению к витамину D: "вымывание" кальция из костей и повышение его почечной экскреции.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС.

Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Всасывание и распределение

Метилпреднизолон натрия сукцинат хорошо растворяется в воде, хорошо всасывается и имеет быстрый и длительный эффект. После внутримышечного введения - всасывание полное и достаточно быстрое. Биодоступность при внутримышечном введении - 89%.

C_max метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл) достигается примерно через 15 мин после в/в капельного введения препарата в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин. После в/м введения 40 мг через 2 часа достигается C_max метилпреднизолона в плазме крови, равная 34 мкг/100 мл.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 62%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется, в основном, в печени. Его метаболиты (кето- и гидроксисоединения) являются гормонально неактивными и выводятся преимущественно почками. Около 85% введенной дозы выводится в течение 24 ч почками и около 10% - через кишечник.

T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 2.3-4 ч, длительность действия - 12-36 ч. После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия глюкокортикостероидов, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а C_max - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (UC_МФК) при его применении в дозе 1.5 г 2 раза/сут у пациентов после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме микофенолата мофетила во время еды снижается на 40%.

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции ММФ. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

При беременности (особенно в I триместре) применяют по жизненным показаниям.

Поскольку ГКС выделяются с грудным молоком, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Противопоказано применение при беременности (вследствие мутагенного и тератогенного потенциала микофенолата мофетила). Применение микофенолата мофетила противопоказано в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Применение микофенолата мофетила противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Не рекомендуется применять препарат у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" слетальным исходом у недоношенных новорожденных.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами.

Перед началом лечения больной должен быть обследован на предмет выявления возможных противопоказаний. Клиническое обследование должно включать исследование сердечно-сосудистой системы, рентгенологическое исследование легких, исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, системы мочевыделения, органов зрения; контроль общего анализа крови, уровня гликемии, содержания электролитов в плазме.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность, психические нарушения или психоз. При указании на психозы в анамнезе Ивепред в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

Следует тщательно наблюдать за больными в течение года после окончания длительной терапии Ивепреда в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно возникновение синдрома «отмены» (не обусловленного гипокортицизмом: анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость); надпочечниковой недостаточности; а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен Ивепред.

Во время лечения Ивепреда не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности и возможными неврологическими осложнениями.

Назначая Ивепред при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Во время лечения Ивепредом (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня гликемии. Пища должна быть богатой калием, белками, витаминами, с содержанием небольшого количества жиров, углеводов и соли.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами).

У больных, принимающих микофенолата мофетил, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей, в частности, рака кожи. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

На фоне применения микофенолата мофетила существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты.

Имеются данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали микофенолата мофетил, в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолата мофетила не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы микофенолата мофетила или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3×10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Пациентам, получающим микофенолата мофетил, не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после его последнего приема.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии микофенолата мофетилом, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать 2 взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема микофенолата мофетила.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Одновременное применение с фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином или эфедрином приводит к ослаблению эффекта Ивепреда.

Одновременное применение с диуретиками (особенно "петлевыми") может привести к усилению выведения из организма калия.

При одновременном назначении с сердечными гликозидами ухудшается их переносимость и увеличивается возможность нарушения сердечного ритма (из-за вызываемой гипокалиемии).

Ивепред ослабляет (реже усиливает) действие производных кумарина, что требует коррекции их дозы.

Ивепред усиливает побочное действие НПВС, особенно их влияние на ЖКТ (усиление риска возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ); уменьшает концентрацию НПВС в сыворотке крови, снижая тем самым их эффективность.

Ингибиторы карбоангидразы при одновременном применении с Ивепредом увеличивают риск гипокалиемии, остеопороза.

Ивепред снижает эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, гипотензивных средств.

Ивепред уменьшает концентрацию празиквантела.

В комбинации с парацетамолом приводит к повышению риска развития гепатотоксичности, за счет индукции печеночных ферментов и образования токсического метаболита парацетамола.

Одновременное применение андрогенов, анаболических стероидов способствует появлению периферических отеков, гирсутизма и угрей; эстрогенов, пероральных контрацептивов - приводит к снижению клиренса и усилению действия Ивепреда, росту его токсических эффектов.

Риск развития катаракты повышается при применении на фоне Ивепреда антипсихотических средств (нейролептиков) и азатиоприна.

Одновременное назначение с лекарственными средствами с м-холиноблокирующим действием (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует развитию глаукомы.

При одновременном применении с амфотерицином В увеличивается риск развития сердечной недостаточности.

В комбинации с антикоагулянтами и тромболитиками повышается риск развития язв ЖКТ и кровотечений.

Ивепред увеличивает метаболизм мексилетина, снижая его концентрацию в плазме.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Натрийсодержащие препараты или добавки усиливают вероятность периферических отеков и повышения АД.

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

При совместном применении микофенолата мофетила с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих микофенолата мофетил одновременно с ингибиторами протонного насоса и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с микофенолата мофетилом концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики), в силу их потенциала снижать эффективность микофенолата мофетила.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении колестирамина из-за возможности снижения эффективности микофенолата мофетила.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUC_МФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин. Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК (исавуконазол и телмисартан), ее экспозиция может увеличиться.

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18-70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать микофенолата мофетил как минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения микофенолата мофетила совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию микофенолата мофетилом и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и С_max МФК (активного метаболита микофенолата мофетила). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г 2 раза/сут AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение микофенолата мофетила, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.

Живые ослабленные вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Возможно усиление описанных выше побочных явлений.

Необходимо уменьшить дозу Ивепреда. Лечение симтоматическое.