Ивепред и Комбитуб

• эндокринные нарушения - острая недостаточность коры надпочечников;
• ревматические заболевания: острый ревматизм; коллагенозы - при обострении или для поддерживающей терапии при системной красной волчанке;
• дерматологические заболевания - пузырчатка, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, диффузный нейродермит, тяжелый псориаз, тяжелые себорейные дерматиты;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• аллергические заболевания - тяжелые или резистентные к стандартной терапии: атопический дерматит, сывороточная болезнь, повышенная чувствительность к лекарственным средствам, отек гортани, крапивница, анафилактический шок;
• заболевания ЖКТ - острая стадия язвенного колита;
• отек мозга - для лечения отека мозга, вызванного опухолями мозга, травмами головы, черепно-мозговыми операциями;
• трансплантации органов - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа;
• тяжелый шок (геморрагический, травматический, септический) резистентный к стандартной терапии;
• уменьшение воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями;
• гематологические заболевания - приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная гипопластическая анемия, эритробластопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• для паллиативного лечения опухолевых заболеваний, в т.ч. острого или хронического лейкоза и лимфомы у взрослых, острого лейкоза у детей.

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

Препарат применяется в/в (струйно или капельно) или в/м. Доза препарата и продолжительность лечения определяется лечащим врачом в зависимости от тяжести заболевания и переносимости лечения.

При острой недостаточности коры надпочечников разовая доза препарата составляет 100-200 мг, суточная 300-400 мг.

При тяжелых аллергических реакциях Ивепред вводят в суточной дозе 100-200 мг в течение 3-16 дней.

При бронхиальной астме препарат вводят в зависимости от тяжести заболевания и эффективности комплексного лечения от 75 до 675 мг на курс лечения от 3 до 16 дней; в тяжелых случаях доза может быть повышена до 1400 мг на курс лечения и более с постепенным снижением дозы.

При астматическом статусе Ивепред вводят в дозе 500-1200 мг/сут с последующим снижением до 300 мг/сут и переходом на поддерживающие дозы.

При шоке, резистентном к стандартной терапии, Ивепред в начале терапии обычно вводят в/в струйно, после чего переходят на в/в капельное введение. Если в течение 10-20 минут АД не повышается, повторяют струйное введение препарата. После выведения из шокового состояния продолжают в/в капельное введение до стабилизации АД. Разовая доза составляет 50-150 мг (в тяжелых случаях - до 400 мг). Повторно препарат вводят через 3-4 ч. Суточная доза может составлять 300-1200 мг (с последующим снижением дозы).

При иммуносупрессии - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа (особенно почек) при трансплантациях - Ивепред применяется в дозах от 0.5 г до 2 г в/в каждые 24-48 ч.

При отеке мозга - 40-125 мг каждые 4-6 ч в/в или в/м в течение 4-7 дней (до стабилизации состояния больного).

При ревматоидном артрите и СКВ Ивепред вводят дополнительно к системному приему препарата в дозе 75-125 мг/сут не более 7-10 дней.

При отравлениях прижигающими жидкостями с ожогами пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей назначают в дозе 75-400 мг/сут в течение 3-18 дней. Ивепред используется в качестве дополнительной терапии больных с язвенным колитом, при этом дозы от 20 мг до 40 мг применяются в/в капельно 3-7 раз в неделю в течение 2 или более недель.

При других состояниях начальная доза может варьировать от 10 мг до 40 мг в зависимости от клинической картины. Большие дозы применяются обычно в течение короткого срока.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

При невозможности в/в введения, Ивепред вводят в/м в тех же дозах. Снижение доз и прекращение лечения препаратом следует всегда проводить постепенно.

После купирования острого состояния назначают внутрь преднизолон в таблетках, с последующим постепенным уменьшением дозы.

Указанные дозы должны быть всегда строго индивидуальны. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Приготовление инъекционного раствора: растворитель добавляется к лиофилизату в ампуле и полученный раствор смешивается с различным количеством инфузионного раствора - 5% декстрозой, изотоническим физиологическим раствором или 5% декстрозой в изотоническом физиологическом растворе.

Взрослым и детям старше 13 лет.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида......................................... 60 мг

Пиразинамида.................................. 300 мг

Рифампицина.................................... 120 мг

Этамбутола гидрохлорида.............. 225 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 5 таблеток в сутки на один прием.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида......................................... 75 мг

Пиразинамида.................................. 400 мг

Рифампицина.................................... 150 мг

Этамбутола гидрохлорида.............. 275 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 4-х таблеток в сутки на один прием.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержащая:

Изониазида...................................... 150 мг

Пиразинамида................................. 750 мг

Рифампицина................................... 225 мг

Этамбутола гидрохлорида............. 400 мг

принимается внутрь за 1 час до еды. Дозируется по рифампицину, 10 мг/кг массы тела, не более 2-х таблеток в сутки на один прием.

Применяют препарат в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин или канамицин. Применяют препарат с витамином В6 не менее 30 мг в сутки. Общий курс лечения препаратом Комбитуб 2-3 месяца.

• для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к Ивепреду.

Не рекомендуется применять препарат:

• у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение ГКС у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и вследствие этого - к разрыву сердечной мышцы;
• у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных.

С осторожностью препарат следует назначать при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ), заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности, мочекаменной болезни, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации, дивертикулите, эзофагите, гастрите, пептической язве, сахарном диабете (в т.ч. предрасположенность), паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенных, а также включая недавний контакт с больным); закрытоугольной глаукоме, гиперлипидемии, гипертиреозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, гипоальбуминемии или состояниях, предрасполагающих к ее возникновению (цирроз печени, нефротический синдром), миастении gravis, остеопорозе, остром психозе, ожирении (III-IV ст).

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

• при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата;
• пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией, поражением зрительного нерва, воспалительными заболеваниями глаз);
• при эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• при нарушении функции печени и почек, подагре;
• при желтухе, остром гепатите;
• тромбофлебите, выраженном атеросклерозе;
• детям до 13 лет.

С осторожностью:

• при беременности и лактации;
• при психозе;
• в пожилом возрасте.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Ивепреда.

При применении Ивепреда могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угри, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация органов ЖКТ, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия, остановка сердца; усугубление явлений или развитие сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль.

Со стороны органа зрения: внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости и натрия (отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость), повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептические некрозы костей), стероидная миопатия, разрыв сухожилий мышц, снижение мышечной массы.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: ухудшение заживления ран, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь, зуд, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Местные реакции при парентеральном введении: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: обострение инфекций, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синдром "отмены".

При в/в введении: аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Побочные эффекты при лечении препаратом Комбитуб определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, поражение печени и молниеносный гепатит, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гииеркоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, лихорадка.

Со стороны нервной системы: дезориентация, головная боль, атаксия, головокружение, спутанность сознания, зрительные расстройства.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры, боль в горле и болезненность языка, артралгия. При нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва, возможны гринподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность. У мужчин наблюдается токсическое поражение печени, которое обычно развивается в первые две недели после начала лечения.

Этамбутол

Самыми серьезными побочными эффектами этамбутола является ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета.

Другие побочные эффекты включают спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, головную боль, головокружение, общее недомогание, желтуху или транзиторное нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» трансаминаз, периферическую невропатию, а также такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как «металлический» привкус во рту, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Возможны гиперурикемия, обострение подагры, а также аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Синтетический ГКС, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммуносупрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирующий синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и т.д.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Противоаллергический эффект обусловлен снижением количества циркулирующих эозинофилов, что приводит к снижению выделения медиаторов немедленной аллергии; снижает влияние медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкинов-1,2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-элетролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, проявляет антагонистическое действие по отношению к витамину D: "вымывание" кальция из костей и повышение его почечной экскреции.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Всасывание и распределение

Метилпреднизолон натрия сукцинат хорошо растворяется в воде, хорошо всасывается и имеет быстрый и длительный эффект. После внутримышечного введения - всасывание полное и достаточно быстрое. Биодоступность при внутримышечном введении - 89%.

C_max метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл) достигается примерно через 15 мин после в/в капельного введения препарата в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин. После в/м введения 40 мг через 2 часа достигается C_max метилпреднизолона в плазме крови, равная 34 мкг/100 мл.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 62%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется, в основном, в печени. Его метаболиты (кето- и гидроксисоединения) являются гормонально неактивными и выводятся преимущественно почками. Около 85% введенной дозы выводится в течение 24 ч почками и около 10% - через кишечник.

T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 2.3-4 ч, длительность действия - 12-36 ч. После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия глюкокортикостероидов, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

При беременности (особенно в I триместре) применяют по жизненным показаниям.

Поскольку ГКС выделяются с грудным молоком, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Не рекомендуется применять препарат у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" слетальным исходом у недоношенных новорожденных.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

Перед началом лечения больной должен быть обследован на предмет выявления возможных противопоказаний. Клиническое обследование должно включать исследование сердечно-сосудистой системы, рентгенологическое исследование легких, исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, системы мочевыделения, органов зрения; контроль общего анализа крови, уровня гликемии, содержания электролитов в плазме.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность, психические нарушения или психоз. При указании на психозы в анамнезе Ивепред в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

Следует тщательно наблюдать за больными в течение года после окончания длительной терапии Ивепреда в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно возникновение синдрома «отмены» (не обусловленного гипокортицизмом: анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость); надпочечниковой недостаточности; а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен Ивепред.

Во время лечения Ивепреда не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности и возможными неврологическими осложнениями.

Назначая Ивепред при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Во время лечения Ивепредом (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня гликемии. Пища должна быть богатой калием, белками, витаминами, с содержанием небольшого количества жиров, углеводов и соли.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами).

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию. Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

Во время лечения препаратом Комбитуб необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

При назначении Комбитуба следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений. Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения концентрации мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с тем, что препарат может оказывать побочные действия со стороны нервной системы.

Одновременное применение с фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином или эфедрином приводит к ослаблению эффекта Ивепреда.

Одновременное применение с диуретиками (особенно "петлевыми") может привести к усилению выведения из организма калия.

При одновременном назначении с сердечными гликозидами ухудшается их переносимость и увеличивается возможность нарушения сердечного ритма (из-за вызываемой гипокалиемии).

Ивепред ослабляет (реже усиливает) действие производных кумарина, что требует коррекции их дозы.

Ивепред усиливает побочное действие НПВС, особенно их влияние на ЖКТ (усиление риска возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ); уменьшает концентрацию НПВС в сыворотке крови, снижая тем самым их эффективность.

Ингибиторы карбоангидразы при одновременном применении с Ивепредом увеличивают риск гипокалиемии, остеопороза.

Ивепред снижает эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, гипотензивных средств.

Ивепред уменьшает концентрацию празиквантела.

В комбинации с парацетамолом приводит к повышению риска развития гепатотоксичности, за счет индукции печеночных ферментов и образования токсического метаболита парацетамола.

Одновременное применение андрогенов, анаболических стероидов способствует появлению периферических отеков, гирсутизма и угрей; эстрогенов, пероральных контрацептивов - приводит к снижению клиренса и усилению действия Ивепреда, росту его токсических эффектов.

Риск развития катаракты повышается при применении на фоне Ивепреда антипсихотических средств (нейролептиков) и азатиоприна.

Одновременное назначение с лекарственными средствами с м-холиноблокирующим действием (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует развитию глаукомы.

При одновременном применении с амфотерицином В увеличивается риск развития сердечной недостаточности.

В комбинации с антикоагулянтами и тромболитиками повышается риск развития язв ЖКТ и кровотечений.

Ивепред увеличивает метаболизм мексилетина, снижая его концентрацию в плазме.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Натрийсодержащие препараты или добавки усиливают вероятность периферических отеков и повышения АД.

Изониазид

Изониазид усиливает эффекты фенитоина, такие, как сонливость и атаксия. Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, но эффект более выражен у медленных ацетиляторов. Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), снижают всасывание рифампицина. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Изониазид снижает эффективность пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, толазомида, витамина В1 (усиливает его экскрецию); снижает содержание цинка в крови (увеличение его выведения).

Пиразинамид

Пиразинамид несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.

Рифампицин

Рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов. Антациды, опиаты снижают биодоступность рифампицина. Снижает активность пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, мексилетина), глюкокортикостероиды, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, эналаприла и циметидина. Известно, что рифампицин индуцирует некоторые изоферменты системы цитохром Р450. Рифампицин снижает антимикробную активность ломефлоксацина (максаквин) и офлоксацина.

Этамбутол

Гидроксид алюминия нарушает абсорбцию этамбутола, и поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.

Возможно усиление описанных выше побочных явлений.

Необходимо уменьшить дозу Ивепреда. Лечение симтоматическое.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая невропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, внутривенно барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.