Ивепред и Таксол

• эндокринные нарушения - острая недостаточность коры надпочечников;
• ревматические заболевания: острый ревматизм; коллагенозы - при обострении или для поддерживающей терапии при системной красной волчанке;
• дерматологические заболевания - пузырчатка, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, диффузный нейродермит, тяжелый псориаз, тяжелые себорейные дерматиты;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• аллергические заболевания - тяжелые или резистентные к стандартной терапии: атопический дерматит, сывороточная болезнь, повышенная чувствительность к лекарственным средствам, отек гортани, крапивница, анафилактический шок;
• заболевания ЖКТ - острая стадия язвенного колита;
• отек мозга - для лечения отека мозга, вызванного опухолями мозга, травмами головы, черепно-мозговыми операциями;
• трансплантации органов - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа;
• тяжелый шок (геморрагический, травматический, септический) резистентный к стандартной терапии;
• уменьшение воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями;
• гематологические заболевания - приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная гипопластическая анемия, эритробластопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• для паллиативного лечения опухолевых заболеваний, в т.ч. острого или хронического лейкоза и лимфомы у взрослых, острого лейкоза у детей.

Рак яичников:

• терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
• терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
• терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения;
• адъювантная терапия для лечения пациентов после терапии препаратами антрациклинового ряда и циклофосфамидом;
• терапия 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с трастузумабом у пациенток с уровнем 3+ экспрессии HER-2 по данным иммуногистохимического исследования и при наличии противопоказаний к терапии препаратами антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИД:

• в качестве терапии 2 линии.

Препарат применяется в/в (струйно или капельно) или в/м. Доза препарата и продолжительность лечения определяется лечащим врачом в зависимости от тяжести заболевания и переносимости лечения.

При острой недостаточности коры надпочечников разовая доза препарата составляет 100-200 мг, суточная 300-400 мг.

При тяжелых аллергических реакциях Ивепред вводят в суточной дозе 100-200 мг в течение 3-16 дней.

При бронхиальной астме препарат вводят в зависимости от тяжести заболевания и эффективности комплексного лечения от 75 до 675 мг на курс лечения от 3 до 16 дней; в тяжелых случаях доза может быть повышена до 1400 мг на курс лечения и более с постепенным снижением дозы.

При астматическом статусе Ивепред вводят в дозе 500-1200 мг/сут с последующим снижением до 300 мг/сут и переходом на поддерживающие дозы.

При шоке, резистентном к стандартной терапии, Ивепред в начале терапии обычно вводят в/в струйно, после чего переходят на в/в капельное введение. Если в течение 10-20 минут АД не повышается, повторяют струйное введение препарата. После выведения из шокового состояния продолжают в/в капельное введение до стабилизации АД. Разовая доза составляет 50-150 мг (в тяжелых случаях - до 400 мг). Повторно препарат вводят через 3-4 ч. Суточная доза может составлять 300-1200 мг (с последующим снижением дозы).

При иммуносупрессии - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа (особенно почек) при трансплантациях - Ивепред применяется в дозах от 0.5 г до 2 г в/в каждые 24-48 ч.

При отеке мозга - 40-125 мг каждые 4-6 ч в/в или в/м в течение 4-7 дней (до стабилизации состояния больного).

При ревматоидном артрите и СКВ Ивепред вводят дополнительно к системному приему препарата в дозе 75-125 мг/сут не более 7-10 дней.

При отравлениях прижигающими жидкостями с ожогами пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей назначают в дозе 75-400 мг/сут в течение 3-18 дней. Ивепред используется в качестве дополнительной терапии больных с язвенным колитом, при этом дозы от 20 мг до 40 мг применяются в/в капельно 3-7 раз в неделю в течение 2 или более недель.

При других состояниях начальная доза может варьировать от 10 мг до 40 мг в зависимости от клинической картины. Большие дозы применяются обычно в течение короткого срока.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

При невозможности в/в введения, Ивепред вводят в/м в тех же дозах. Снижение доз и прекращение лечения препаратом следует всегда проводить постепенно.

После купирования острого состояния назначают внутрь преднизолон в таблетках, с последующим постепенным уменьшением дозы.

Указанные дозы должны быть всегда строго индивидуальны. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Приготовление инъекционного раствора: растворитель добавляется к лиофилизату в ампуле и полученный раствор смешивается с различным количеством инфузионного раствора - 5% декстрозой, изотоническим физиологическим раствором или 5% декстрозой в изотоническом физиологическом растворе.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности до введения препарата Таксол следует провести премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов и блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов. Например, дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол или дексаметазон в дозе 20 мг в/в примерно за 30-60 мин до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.

Рак яичников

Терапия 1 линии: рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м²; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Терапия 2 линии: в режиме монотерапии доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартной комбинированной терапии. Доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия 1 линии

В режиме монотерапии: доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

В режиме комбинированной терапии:

• В комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксола составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола можно на следующий день, после введения первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба.
• В комбинации с доксорубицином (50 мг/м) Таксол назначают в дозе 220 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели. Начинать применение Таксола следует через 24 часа после применения доксорубицина.

Терапия 2 линии

Для лечения больных с диссеминированным заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата -175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

• в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина, интервал между курсами составляет 3 недели;
• в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет от 175 мг/м² до 225 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Саркома Капоши у больных СПИД

При терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м² в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется:

1. уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2. вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл;

3. больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%;

4. по клиническим показаниям одновременно применять Г-КСФ.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.

• для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к Ивепреду.

Не рекомендуется применять препарат:

• у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение ГКС у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и вследствие этого - к разрыву сердечной мышцы;
• у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных.

С осторожностью препарат следует назначать при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ), заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности, мочекаменной болезни, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации, дивертикулите, эзофагите, гастрите, пептической язве, сахарном диабете (в т.ч. предрасположенность), паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенных, а также включая недавний контакт с больным); закрытоугольной глаукоме, гиперлипидемии, гипертиреозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, гипоальбуминемии или состояниях, предрасполагающих к ее возникновению (цирроз печени, нефротический синдром), миастении gravis, остеопорозе, остром психозе, ожирении (III-IV ст).

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, при инфаркте миокарда (в анамнезе), при аритмии.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Ивепреда.

При применении Ивепреда могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угри, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация органов ЖКТ, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия, остановка сердца; усугубление явлений или развитие сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль.

Со стороны органа зрения: внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости и натрия (отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость), повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептические некрозы костей), стероидная миопатия, разрыв сухожилий мышц, снижение мышечной массы.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: ухудшение заживления ран, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь, зуд, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Местные реакции при парентеральном введении: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: обострение инфекций, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синдром "отмены".

При в/в введении: аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

При применении комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монотерапии.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, чаще возникают и тяжелее протекают угнетение кроветворения, инфекции (включая оппортунистические инфекции) и фебрильная нейтропения. У этих пациентов требуется снижение дозы препарата и поддерживающая терапия.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) чаще наблюдается при 24-часовых инфузиях, чем при 3-часовых примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.

Тромбоцитопения (20%) с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл; выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).

Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.

Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара ("приливов"), кожной сыпи; иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб; редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); очень редко - анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД; часто - брадикардия; иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит; очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия; редко - двигательная невропатия (слабость конечностей); очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит; часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ; иногда - значительное повышение уровня билирубина; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Местные реакции: часто - болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции, редко - флебит, шелушение кожи; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.

Синтетический ГКС, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммуносупрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирующий синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и т.д.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Противоаллергический эффект обусловлен снижением количества циркулирующих эозинофилов, что приводит к снижению выделения медиаторов немедленной аллергии; снижает влияние медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкинов-1,2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-элетролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, проявляет антагонистическое действие по отношению к витамину D: "вымывание" кальция из костей и повышение его почечной экскреции.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС.

Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Всасывание и распределение

Метилпреднизолон натрия сукцинат хорошо растворяется в воде, хорошо всасывается и имеет быстрый и длительный эффект. После внутримышечного введения - всасывание полное и достаточно быстрое. Биодоступность при внутримышечном введении - 89%.

C_max метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл) достигается примерно через 15 мин после в/в капельного введения препарата в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин. После в/м введения 40 мг через 2 часа достигается C_max метилпреднизолона в плазме крови, равная 34 мкг/100 мл.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 62%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется, в основном, в печени. Его метаболиты (кето- и гидроксисоединения) являются гормонально неактивными и выводятся преимущественно почками. Около 85% введенной дозы выводится в течение 24 ч почками и около 10% - через кишечник.

T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 2.3-4 ч, длительность действия - 12-36 ч. После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия глюкокортикостероидов, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 ч.

Распределение

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Средний V_d составляет от 198 до 688 л/м².

Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м² до 175 мг/м²) значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Связывание с белками составляет в среднем 89%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.

Выведение

T_1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно

От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м² в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.

Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

При беременности (особенно в I триместре) применяют по жизненным показаниям.

Поскольку ГКС выделяются с грудным молоком, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Таксол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Больным детородного возраста во время лечения Таксолом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Не рекомендуется применять препарат у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" слетальным исходом у недоношенных новорожденных.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Перед началом лечения больной должен быть обследован на предмет выявления возможных противопоказаний. Клиническое обследование должно включать исследование сердечно-сосудистой системы, рентгенологическое исследование легких, исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, системы мочевыделения, органов зрения; контроль общего анализа крови, уровня гликемии, содержания электролитов в плазме.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность, психические нарушения или психоз. При указании на психозы в анамнезе Ивепред в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

Следует тщательно наблюдать за больными в течение года после окончания длительной терапии Ивепреда в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно возникновение синдрома «отмены» (не обусловленного гипокортицизмом: анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость); надпочечниковой недостаточности; а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен Ивепред.

Во время лечения Ивепреда не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности и возможными неврологическими осложнениями.

Назначая Ивепред при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Во время лечения Ивепредом (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня гликемии. Пища должна быть богатой калием, белками, витаминами, с содержанием небольшого количества жиров, углеводов и соли.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами).

Лечение Таксолом должен проводить врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

При применении Таксола в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Таксол является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Таксол у детей не установлены.

Одновременное применение с фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином или эфедрином приводит к ослаблению эффекта Ивепреда.

Одновременное применение с диуретиками (особенно "петлевыми") может привести к усилению выведения из организма калия.

При одновременном назначении с сердечными гликозидами ухудшается их переносимость и увеличивается возможность нарушения сердечного ритма (из-за вызываемой гипокалиемии).

Ивепред ослабляет (реже усиливает) действие производных кумарина, что требует коррекции их дозы.

Ивепред усиливает побочное действие НПВС, особенно их влияние на ЖКТ (усиление риска возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ); уменьшает концентрацию НПВС в сыворотке крови, снижая тем самым их эффективность.

Ингибиторы карбоангидразы при одновременном применении с Ивепредом увеличивают риск гипокалиемии, остеопороза.

Ивепред снижает эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, гипотензивных средств.

Ивепред уменьшает концентрацию празиквантела.

В комбинации с парацетамолом приводит к повышению риска развития гепатотоксичности, за счет индукции печеночных ферментов и образования токсического метаболита парацетамола.

Одновременное применение андрогенов, анаболических стероидов способствует появлению периферических отеков, гирсутизма и угрей; эстрогенов, пероральных контрацептивов - приводит к снижению клиренса и усилению действия Ивепреда, росту его токсических эффектов.

Риск развития катаракты повышается при применении на фоне Ивепреда антипсихотических средств (нейролептиков) и азатиоприна.

Одновременное назначение с лекарственными средствами с м-холиноблокирующим действием (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует развитию глаукомы.

При одновременном применении с амфотерицином В увеличивается риск развития сердечной недостаточности.

В комбинации с антикоагулянтами и тромболитиками повышается риск развития язв ЖКТ и кровотечений.

Ивепред увеличивает метаболизм мексилетина, снижая его концентрацию в плазме.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Натрийсодержащие препараты или добавки усиливают вероятность периферических отеков и повышения АД.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 33% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение концентрации доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в плазме крови. При введении препарата Таксол (инфузия в течение 24 ч) перед введением доксорубицина (инфузия в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов не отмечалось.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3А4, в связи с чем требуется осторожность при применении Таксола на фоне лечения субстратами, индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) изоферментов CYP2C8 и CYP3А4.

In vitro ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) в концентрациях, превышающих при применении в терапевтических дозах in vivo , а также тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин подавляют метаболизм паклитаксела.

Макрогола глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Возможно усиление описанных выше побочных явлений.

Необходимо уменьшить дозу Ивепреда. Лечение симтоматическое.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.