Иглинид и Риксубис

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, страдающих гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX).

Внутрь. Применяют в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови. Режим дозирования устанавливают индивидуально, подбирая дозу с целью оптимизации уровня глюкозы.

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 0.5 мг. Средняя суточная доза - 12 мг. Максимальная суточная доза - 16 мг.

Лечение проводится индивидуально в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX, таких как показатель восстановления и T_1/2.

В ходе лечения рекомендуется определение уровня фактора IX для определения дозы и частоты повторных введений.

Пациенты могут различаться по клиническому ответу на фактор IX, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, периода полувыведения и показателя восстановления. Расчет дозы, основанный на массе тела, может потребовать соответствующей корректировки для лиц с пониженной или повышенной массой тела. Необходим четкий мониторинг заместительной терапии, особенно в случаях серьезных хирургических вмешательств путем определения специфической активности фактора IX

Для подтверждения желаемого увеличения уровня фактора IX в плазме крови, необходим тщательный мониторинг уровня фактора IX, и в случае необходимости, коррекция дозирования и частоты повторных инфузий

Повышенная чувствительность к репаглиниду; сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии; тяжелое нарушение функции печени; одновременное применение гемфиброзила; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет и старше 75 лет.

С осторожностью: при нарушениях функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

Повышенная чувствительность к активному веществу; аллергия на белки хомячков в анамнезе.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции генерализованной гиперчувствительности; частота неизвестна - зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; частота неизвестна - гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения, особенно на начальном этапе терапии (обычно преходящие).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея; очень редко - рвота, запор; частота неизвестна - тошнота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности "печеночных" ферментов, тяжелые нарушения функции печени, включая гепатит и желтуху.

Прочие: частота неизвестна - алопеция, гемолитическая анемия, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции аллергического типа (одышка, кожный зуд, генерализованная крапивница и кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: редко - дисгевзия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боли в конечностях.

Пероральное гипогликемическое средство. Быстро снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью блокировать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

После приема репаглинида инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. У больных с сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) при приеме репаглинида в дозах от 500 мкг до 4 мг отмечается дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68000 Да. Он является витамин К-зависимым фактором свертывания крови и синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором XIa при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка.

Гемофилия В - это наследственное, сцепленное с полом, заболевание свертываемости крови со снижением фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение.

Гемостатическая эффективность наблюдалась у пациентов с тяжелой (уровень фактора IX <1%) или умеренно тяжелой (уровень фактора IX <2%) гемофилией В.

После приема внутрь репаглинид быстро абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max достигается через 1 ч после приема, затем уровень репаглинида в плазме быстро снижается и через 4 ч становится очень низким. Не было отмечено клинически значимых различий фармакокинетических параметров репаглинида при его приеме непосредственно перед приемом пищи, за 15 и 30 мин до еды или натощак.

Связывание с белками плазмы составляет более 90%.

V_d составляет 30 л (что согласуется с распределением в межклеточной жидкости).

Репаглинид почти полностью биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, менее 8% - с мочой (в виде метаболитов), менее 1% - с калом (в неизмененном виде). T_1/2 составляет около 1 ч.

Фармакокинетические параметры были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 ч после каждой инфузии.

Помимо основных фармакокинетических параметров рассчитывается также показатель восстановления: (С_30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С_30мин - это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии. Согласно исследованиям, показатель восстановления не меняется в течение не менее 26 недель, а у детей не меняется в зависимости от возраста.

Применение репаглинида при беременности противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и грудном вскармливании. При необходимости применения препарата, содержащего нонаког гамма врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием достаточного объема данных по безопасности и эффективности репаглинида у этой группы пациентов.

Применяется у детей по показаниям.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.

При заболеваниях печени или почек, обширных оперативных вмешательствах, недавно перенесенного заболевания или инфекции возможно уменьшение эффективности репаглинида.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Следует предупредить пациента о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях употребления алкоголя, приема НПВП, а также при голодании.

У ослабленных больных или у пациентов пониженного питания репаглинид следует принимать в минимальных начальной и поддерживающей дозах. Для предупреждения гипогликемических реакций у этой категории пациентов дозу следует подбирать с осторожностью.

Возникающие гипогликемические состояния обычно являются реакциями средней степени тяжести и легко купируются приемом углеводов. При тяжелых состояниях может возникнуть необходимость в/в введения глюкозы. Вероятность развития таких реакций зависит от дозы, особенностей питания, интенсивности физических нагрузок, стресса.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения репаглинида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении признаков гиперчувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход, рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу.

При лечении препаратами фактора свертывания крови IX (рекомбинантного фактора свертывания крови IX), пациентов следует контролировать на наличие нейтрализующих антител (ингибиторов), выражаемых в единицах Бетезда (БЕ) с использованием соответствующих биологических тестов.

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов к фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдаются аллергические реакции, следует проверять на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX могут иметь повышенный риск развития анафилаксии при последующих введениях препарата фактора IX.

Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Сообщалось о возникновении нефротического синдрома при попытке проведения индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В.

В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении препарата, содержащего нонаког гамма пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным, или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В таких случаях необходимо соотнести пользу при применении препарата с возможным риском развития вышеуказанных осложнений.

У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, заместительная терапия фактором IX может их усугубить.

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как локальные инфекции, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Неизвестно, отличается ли у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) ответ на терапию в сравнении с пациентами более молодого возраста. Как и для всех пациентов, выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить в индивидуальном порядке.

Усиление гипогликемического эффекта репаглинида возможно при одновременном применении гемфиброзила, триметоприма, рифампицина, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, деферазирокса, клопидогрела, ингибиторов МАО, неселективных бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, салицилатов, НПВС, октреотида, анаболических стероидов, этанола.

Уменьшение гипогликемического эффекта репаглинида возможно при одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь, тиазидных диуретиков, ГКС, даназола, тиреоидных гормонов, симпатомиметиков (при назначении или отмене этих препаратов необходимо тщательно контролировать состояние углеводного обмена).

При одновременном применении репаглинида с препаратами, которые в основном выводятся с желчью, следует учитывать возможность потенциального взаимодействия между ними.