Идельвион и Постинор

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

• экстренная (посткоитальная) контрацепция в течение 72 ч после незащищенного полового контакта или в случае ненадежности применяемого метода контрацепции.

В/в.

Терапию должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией В.

Дозы и продолжительность заместительной терапии албутрепенонакогом альфа зависят от степени тяжести дефицита фактора IX, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Дозы рассчитывают по специальным формулам.

Безопасность и эффективность данного средства у пациентов, ранее не получавших лечения, на сегодняшний день не установлены.

Количество вводимых единиц фактора IX измеряется в международных единицах (МЕ), что соответствует действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в МЕ (относительно международного стандарта содержания фактора IX в плазме).

1 МЕ активности фактора свертывания IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы человека.

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора IX для регулирования дозы и частоты повторных инфузий. У разных пациентов могут варьировать реакции на введение фактора IX с различными периодами полувыведения и восстановлением. Доза, рассчитанная, исходя из массы тела, может потребовать коррекции у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств, в частности, тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активность фактора IX в плазме крови) является обязательным.

Препарат принимают внутрь.

Препарат можно применять в любой период менструального цикла. В случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить беременность.

Для достижения более надежного контрацептивного эффекта 2 таблетки препарата Постинор необходимо принять как можно скорее, предпочтительно в первые 12 ч (но не позднее 72 ч после незащищенного полового акта). Если в течение 3 ч после приема таблеток произошла рвота, следует принять еще 2 таблетки препарата Постинор .

После приема препарата Постинор до наступления следующей менструации следует применять негормональные методы контрацепции (презерватив, спермицид + шеечный колпачок, диафрагма или контрацептивная губка). Применение левоноргестрела не является противопоказанием для продолжения плановой гормональной контрацепции. Применение препарата при повторном незащищенном половом акте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска ациклических кровотечений/кровянистых выделений.

Дети и подростки до 16 лет

Применение препарата Постинор в возрасте до 16 лет противопоказано (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе).

Пациентки с почечной недостаточностью

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Данные о применении левоноргестрела у пациенток с печеночной недостаточностью отсутствуют. Применение препарата у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Повышенная чувствительность к албутрепенонакогу альфа.

С осторожностью

Заболевания печени, послеоперационный период, пациенты с риском развития тромбозов или ДВС-синдрома, дети до 1 года, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

• повышенная чувствительность к левоноргестрелу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 16 лет (в связи с ограниченным количеством данных по безопасности и эффективности левоноргестрела в данной возрастной группе);
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• грудное вскармливание в течение не менее 8 ч после приема препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Прием препарата Постинор не рекомендуется для женщин с высоким риском внематочной беременности (с наличием внематочной беременности или воспалительных заболеваний маточных труб в анамнезе).

С осторожностью: заболевания печени (легкой и средней степени тяжести) или желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе), тяжелые синдромы мальабсорбции, например, болезнь Крона, наличие наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - ингибирование фактора IX/образование антител.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, кожную сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления в грудной клетке, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) вплоть до развития тяжелой анафилаксии (включая шок). В некоторых случаях данные реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и возникали в тесной временной взаимосвязи с образованием ингибиторов фактора IX.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, экзема.

При применении левоноргестрела наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота.

Возможные на фоне приема левоноргестрела нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, боль в нижних отделах живота; часто - диарея, рвота.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - кровотечение, не связанное с менструацией; часто - задержка менструации более чем на 7 дней, нерегулярные менструальные кровотечения, нагрубание молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость.

Характер менструального кровотечения может несколько измениться, однако у большинства женщин следующая менструация начинается в течение 5 дней от предполагаемого срока. Если наступление следующей менструации запаздывает больше чем на 5 дней, следует исключить беременность.

В пострегистрационном периоде применения препарата Постинор сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Со стороны ЖКТ: очень редко - боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - боль в области таза, дисменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - отек лица.

Антигемофилическое средство. Представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством гибридного слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Гибридное слияние кДНК альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде отдельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент рекомбинантного фактора IX идентичен аллельной форме Thr148 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между рекомбинантным фактором IX и молекулами альбумина получают из эндогенного нативного активационного пептида в факторе IX.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX, соединенный с рекомбинантным альбумином. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление системного воздействия достигаются за счет его гибридного слияния с рекомбинантным альбумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. Альбумин - естественный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Гибридное слияние рекомбинантного фактора IX с альбумином увеличивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло албутрепенонаког альфа остается интактным до активации фактора IX, альбумин расщепляется, высвобождая активированный фактор IX (фактор IХa), необходимый для нормального свертывания крови.

Левоноргестрел - синтетический гестаген с контрацептивным действием. Применяется в качестве средства для экстренной контрацепции благодаря выраженным гестагенному и антиэстрогенному эффектам. Основным механизмом действия является ингибирование и/или задержка овуляции в результате подавления пика лютеинизирующего гормона. При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел подавляет овуляцию и оплодотворение, если половой контакт произошел в предовуляторную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Левоноргестрел не эффективен, если имплантация оплодотворенной яйцеклетки уже произошла.

Эффективность

Согласно результатам ранее проведенного клинического исследования прием двух доз левоноргестрела по 0.75 мг с интервалом в 12 ч предотвращает наступление беременности в 85% случаев. Эффективность препарата снижается с течением времени после полового контакта (95% - при применении в течение 24 ч, 85% - в интервале от 24 до 48 ч, 58% - от 48 до 72 ч).

Результаты другого клинического исследования показали, что 2 таблетки левоноргестрела по 0.75 мг, принятые одновременно (в течение 72 ч после незащищенного полового акта), предотвращают наступление беременности в 84% случаев.

Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения, о влиянии избыточной массы тела/высокого индекса массы тела (ИМТ) на контрацептивную эффективность. В двух клинических исследованиях (КИ) было показано снижение эффективности левоноргестрела и увеличение частоты беременности у женщин с ИМТ >30 кг/м² в сравнении с женщинами с нормальным ИМТ (5.19% и 0.96% соответственно). Однако в других КИ снижение контрацептивной эффективности левоноргестрела не было продемонстрировано (частота наступления беременности составила 1.17% у женщин с ожирением и 0.99% у женщин с нормальным ИМТ).

При рекомендуемом режиме дозирования левоноргестрел не оказывает существенного влияния на факторы свертываемости крови, липидный и углеводный обмен.

Девочки-подростки до 18 лет

В проспективном наблюдательном исследовании было показано, что из 305 случаев применения левоноргестрела в качестве средства экстренной контрацепции, в семи случаях наступила беременность. Таким образом, общий коэффициент неудачи составил 2.3%. Коэффициент неудачи у девочек-подростков моложе 18 лет (2.6% или 4/153) был сравним с коэффициентом неудачи у женщин 18 лет и старше (2.0% или 3/152).

Фармакокинетические параметры у пациентов с тяжелой гемофилией после в/в введения однократной дозы 50 МЕ/кг: показатель повышения активности фактора IX - 1.18 (0.86; 1.86) МЕ/дл)/(МЕ/кг); C_max - 62.7 (40.5; 87.0) МЕ/дл; AUC - 6638 (2810; 9921) ч×МЕ/дл; T_1/2 - 95.3 (51.5; 135.7) ч; клиренс - 0.875 (0.748; 1.294) мл/ч/кг.

Всасывание

При пероральном приеме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приема левоноргестрела в дозе 1.5 мг C_max в плазме крови составляет 18.5 нг/мл и достигается через 2 ч. После достижения максимальных значений концентрация левоноргестрела снижается. Абсолютная биодоступность составляет 100%.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Лишь 1.5% всей дозы находится в свободной форме, 65% связано с ГСПГ. Левоноргестрел проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм левоноргестрела соответствует метаболизму половых гормонов. Левоноргестрел гидроксилируется в печени и метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны.

Выведение

Выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равной степени почками и через кишечник. Т_1/2 составляет около 26 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Девочки-подростки до 18 лет. Исследования фармакокинетики левоноргестрела проводились только у взрослых добровольцев.

Пациентки с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетика левоноргестрела у пациенток с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Пациентки с ожирением. Исследование фармакокинетики показало, что концентрации левоноргестрела значительно снижаются у женщин с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) (наблюдалось приблизительно 50% уменьшение показателей С_max и AUC_0-24) по сравнению с аналогичными показателями у женщин с нормальным ИМТ (<25 кг/м²).

В другом исследовании также сообщалось о снижении С_max левоноргестрела приблизительно на 50% у женщин с ожирением по сравнению с аналогичным показателем у женщин с нормальным ИМТ, в то же время плазменные концентрации левоноргестрела после приема в дозе 3 мг у женщин с ожирением были сопоставимы с концентрациями левоноргестрела в плазме крови у женщин с нормальным ИМТ после приема в дозе 1.5 мг. Клиническая значимость этих данных неясна.

Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора IX во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим при беременности и в период грудного вскармливания данное лекарственное средство рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

Беременность

Прием препарата Постинор во время беременности противопоказан. На основании имеющихся данных неблагоприятного влияния на плод в случае беременности на фоне применения экстренного метода контрацепции левоноргестрелом не выявлено.

Период грудного вскармливания

Левоноргестрел проникает в грудное молоко. После приема препарата Постинор грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на 8 ч.

Препарат противопоказан в подростковом возрасте до 16 лет.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. Рекомендуется, чтобы первоначальное введение проводилось под медицинским наблюдением, при котором может быть оказана надлежащая медицинская помощь при аллергических реакциях. В случае возникновения симптомов аллергической реакции введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

У пациентов, получающих терапию данным средством, необходимо проводить мониторинг образования ингибиторов к фактору свертывания крови IX, используя лабораторные и клинические методы. В литературе были отмечены случаи, демонстрирующие корреляцию между возникновением ингибиторов к фактору IX и аллергическими реакциями. Пациенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут подвергаться повышенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора IX.

В связи с риском развития аллергических реакций после введения препарата, содержащего фактор IX, первоначальное введение фактора IX должно осуществляться под медицинским наблюдением с обеспечением соответствующих мер в случае развития аллергических реакций.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови IX. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору IX применение данного средства может оказаться неэффективным.

В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении албутрепенонакога альфа необходимо проводить клиническое наблюдение за ранними симптомами возникновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную диагностику у пациентов подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС, включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорожденных. В каждой из этих ситуаций пользу лечения данным средством необходимо сопоставлять с риском данных осложнений.

У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Левоноргестрел в дозе 1.5 мг (2 таблетки) следует применять исключительно для экстренной контрацепции. Экстренная контрацепция - метод, который можно использовать только эпизодически. Препарат Постинор не заменяет применение методов плановой контрацепции. Экстренная контрацепция не всегда предотвращает беременность.

Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется в связи с возможным риском нарушений цикла (появление ациклических кровотечений/кровянистых выделений, задержки менструального кровотечения).

Препарат Постинор следует принять как можно скорее, но не позднее 72 ч после незащищенного полового контакта. Эффективность экстренной контрацепции при отсроченном применении препарата существенно снижается.

В большинстве случаев прием препарата Постинор в рекомендованных дозах не оказывает влияния на характер менструального цикла. Однако возможно появление ациклических кровянистых выделений и задержка менструации на несколько дней. При задержке менструации более чем на 5 дней или изменении характера выделений (скудные или обильные кровяные выделения), или при подозрении в отношении беременности по какой-либо другой причине, необходимо исключить беременность. Следует рекомендовать женщине консультацию врача-гинеколога для подбора и применения одного из методов плановой контрацепции. Если препарат Постинор принимался на фоне регулярной гормональной контрацепции, но ожидаемое кровотечение "отмены" в последующий 7-дневный период перерыва в приеме контрацептива или в период приема таблеток плацебо не наступило, нужно исключить беременность.

Если беременность наступила после приема препарата Постинор , следует рассмотреть вероятность эктопической (внематочной) беременности. Появление болей внизу живота, обморочных состояний может свидетельствовать о внематочной беременности. Так как левоноргестрел подавляет овуляцию, абсолютный риск внематочной беременности при его применении, вероятно, низкий. Внематочная беременность может развиваться несмотря на появление кровотечения из половых путей. В связи с этим у женщин с высоким риском развития внематочной беременности (наличием воспалительных заболеваний маточных труб или придатков матки (сальпингита, сальпингоофорита) или внематочной беременности в анамнезе) применение левоноргестрела не рекомендуется.

Применение левоноргестрела у женщин с заболеваниями печени или желчевыводящих путей требует соблюдения мер предосторожности, у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени - противопоказано.

При заболеваниях ЖКТ (например, при болезни Крона), а также у женщин с избыточной массой тела, эффективность контрацептивного действия левоноргестрела может снижаться.

Применение препарата Постинор у девочек-подростков до 16 лет возможно только в исключительных случаях (в т.ч. при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована повторная консультация гинеколога.

Экстренная контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путем.

Сообщалось о случаях тромбоэмболических осложнений после приема левоноргестрела в дозе 1.5 мг. В связи с этим у женщин с существующими факторами риска (наследственной или приобретенной предрасположенностью к артериальным или венозным тромбозам, наличием тромбозов/тромбоэмболий в семейном анамнезе), следует учитывать возможность возникновения таких осложнений.

Влияние на фертильность

Левоноргестрел повышает риск развития нарушений менструального цикла, что в некоторых случаях может приводить к более ранней или поздней овуляции. Эти изменения могут влиять на фертильность, однако данные о влиянии левоноргестрела на фертильность при длительном применении отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние применения препарата Постинор на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось.

Метаболизм левоноргестрела осуществляется при активном участии изофермента системы цитохрома Р450 - CYP3A4. При одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (главным образом, индукторов изофермента CYP3A4) происходит ускорение метаболизма левоноргестрела.

Следующие препараты-индукторы ферментов печени могут снижать эффективность левоноргестрела: барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, рифабутин и гризеофульвин.

Сопутствующее применение эфавиренза снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови примерно на 50%.

Индукция ферментов может продолжаться 4 недели и более после прекращения приема таких препаратов. Для женщин, которые получали терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени последние 4 недели перед незащищенным половым контактом, следует предусмотреть другой негормональный метод экстренной контрацепции (например, установку медьсодержащего внутриматочного контрацептива).

Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие ингибирования его метаболизма.

Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.

Серьезные нежелательные реакции после приема высоких доз пероральных контрацептивных препаратов не зарегистрированы.

Симптомы: тошнота и кровотечение "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.