Идельвион и Селемицин

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких);
• сепсис;
• септический эндокардит;
• инфекции ЦНС (включая менингит);
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• раневая инфекция;
• послеоперационные инфекции;
• отит.

В/в.

Терапию должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией В.

Дозы и продолжительность заместительной терапии албутрепенонакогом альфа зависят от степени тяжести дефицита фактора IX, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Дозы рассчитывают по специальным формулам.

Безопасность и эффективность данного средства у пациентов, ранее не получавших лечения, на сегодняшний день не установлены.

Количество вводимых единиц фактора IX измеряется в международных единицах (МЕ), что соответствует действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в МЕ (относительно международного стандарта содержания фактора IX в плазме).

1 МЕ активности фактора свертывания IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы человека.

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора IX для регулирования дозы и частоты повторных инфузий. У разных пациентов могут варьировать реакции на введение фактора IX с различными периодами полувыведения и восстановлением. Доза, рассчитанная, исходя из массы тела, может потребовать коррекции у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств, в частности, тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активность фактора IX в плазме крови) является обязательным.

В/м, в/в (струйно в течение 2 мин или капельно) по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг каждые 12 ч. При бактериальных инфекциях мочевых путей (неосложненных) - 250 мг каждые 12 ч; после сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза - 3-5 мг/кг. Максимальные дозы для взрослых - до 15 мг/кг/сут, но не более 1.5 г/сут в течение 10 дней.

Продолжительность лечения при в/в введении - 3-7 дней, при в/м - 7-10 дней.

Недоношенным новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам с ожогами может потребоваться доза 5-7.5 мг/кг каждые 4-6 ч в связи с более коротким T_1/2 (1-1.5 ч) у этих больных.

Для в/в введения применяют те же растворы, что и для в/м, предварительно разбавив их 200 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация амикацина в растворе для в/в введения не должна превышать 5 мг/мл.

Повышенная чувствительность к албутрепенонакогу альфа.

С осторожностью

Заболевания печени, послеоперационный период, пациенты с риском развития тромбозов или ДВС-синдрома, дети до 1 года, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

• неврит слухового нерва;
• тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим аминогликозидам) в анамнезе.

С осторожностью применяют препарат при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызывать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратации, почечной недостаточности, у новорожденных (особенно недоношенных детей), в пожилом возрасте, в период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - ингибирование фактора IX/образование антител.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, кожную сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления в грудной клетке, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) вплоть до развития тяжелой анафилаксии (включая шок). В некоторых случаях данные реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и возникали в тесной временной взаимосвязи с образованием ингибиторов фактора IX.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, экзема.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушения функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания).

Со стороны органов чувств: ототоксичность (снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность - нарушение функции почек (олигурия, протеинурия, микрогематурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Антигемофилическое средство. Представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством гибридного слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Гибридное слияние кДНК альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде отдельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент рекомбинантного фактора IX идентичен аллельной форме Thr148 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между рекомбинантным фактором IX и молекулами альбумина получают из эндогенного нативного активационного пептида в факторе IX.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX, соединенный с рекомбинантным альбумином. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление системного воздействия достигаются за счет его гибридного слияния с рекомбинантным альбумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. Альбумин - естественный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Гибридное слияние рекомбинантного фактора IX с альбумином увеличивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло албутрепенонаког альфа остается интактным до активации фактора IX, альбумин расщепляется, высвобождая активированный фактор IX (фактор IХa), необходимый для нормального свертывания крови.

Антибиотик группы аминогликозидов. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно. Связываясь с 30S-субъединицей рибосом, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка, а также разрушает цитоплазматические мембраны бактерий. Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивых к пенициллину и некоторым цефалоспоринам).

Препарат умеренно активен в отношении Streptococcus spp.

При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм в отношении штаммов Enterococcus faecalis.

Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Амикацин не активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

Фармакокинетические параметры у пациентов с тяжелой гемофилией после в/в введения однократной дозы 50 МЕ/кг: показатель повышения активности фактора IX - 1.18 (0.86; 1.86) МЕ/дл)/(МЕ/кг); C_max - 62.7 (40.5; 87.0) МЕ/дл; AUC - 6638 (2810; 9921) ч×МЕ/дл; T_1/2 - 95.3 (51.5; 135.7) ч; клиренс - 0.875 (0.748; 1.294) мл/ч/кг.

Всасывание

После в/м введения всасывается быстро и полностью. C_max в плазме крови при в/м введении препарата в дозе 7.5 мг/кг - 21 мкг/мл, после в/в инфузии в дозе 7.5 мг/кг в течение 30 мин - 38 мкг/мл. Время достижения C_max после в/м введения - около 1.5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы 4-11%.

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (содержимое абсцессов, плевральный выпот, асцитическая, перикардиальная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкость); в высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением - легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе; более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях.

У взрослых при применении в средних терапевтических дозах (в норме) амикацин не проникает через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в СМЖ, чем у взрослых.

Амикацин проникает через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

V_d у взрослых - 0.26 л/кг, у детей - 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 недели и с массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом - 0.3-0.39 л/кг.

Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч.

Метаболизм

Не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 в терминальной (β) фазе у взрослых - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей более старшего возраста - 2.5-4 ч. Конечная величина T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо).

Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94%) преимущественно в неизмененном виде. Почечный клиренс - 79-100 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек у взрослых T_1/2 варьирует в зависимости от степени нарушения - до 100 ч, у больных с муковисцидозом - 1-2 ч. У больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора IX во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим при беременности и в период грудного вскармливания данное лекарственное средство рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

Состорожностью применяют препарат у новорожденных (особенно недоношенных детей).

Недоношенным новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 18-24 ч; новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. Рекомендуется, чтобы первоначальное введение проводилось под медицинским наблюдением, при котором может быть оказана надлежащая медицинская помощь при аллергических реакциях. В случае возникновения симптомов аллергической реакции введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

У пациентов, получающих терапию данным средством, необходимо проводить мониторинг образования ингибиторов к фактору свертывания крови IX, используя лабораторные и клинические методы. В литературе были отмечены случаи, демонстрирующие корреляцию между возникновением ингибиторов к фактору IX и аллергическими реакциями. Пациенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут подвергаться повышенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора IX.

В связи с риском развития аллергических реакций после введения препарата, содержащего фактор IX, первоначальное введение фактора IX должно осуществляться под медицинским наблюдением с обеспечением соответствующих мер в случае развития аллергических реакций.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови IX. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору IX применение данного средства может оказаться неэффективным.

В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении албутрепенонакога альфа необходимо проводить клиническое наблюдение за ранними симптомами возникновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную диагностику у пациентов подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС, включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорожденных. В каждой из этих ситуаций пользу лечения данным средством необходимо сопоставлять с риском данных осложнений.

У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Перед применением препарата определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм - умеренно чувствительным, менее 14 мм - устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении препарата в высоких дозах или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Содержащийся в ампулах натрия метабисульфит может обусловливать развитие у больных аллергических осложнений (вплоть до анафилактических реакций), особенно у больных с аллергическим анамнезом.

Фармацевтически несовместим с пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, нитрофурантоином, витаминами группы В и С, калия хлоридом.

Амикацин проявляет синергизм при взаимодействии с карбенициллином, бензилпенициллином, цефалоспоринами (у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью при совместном применении с бета-лактамными антибиотиками возможно снижение эффективности аминогликозидов).

Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

Диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики), переливание большого объема крови с цитратными консервантами - повышают риск остановки дыхания (особенно при внутрибрюшинном введении амикацина).

Парентеральное введение индометацина повышает риск развития токсического действия аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Амикацин уменьшает эффективность лекарственных средств для лечения миастении.

Симптомы: токсические реакции (потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания).

Лечение: для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий - гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства, соли кальция, искусственная вентиляция легких, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.