Идельвион и Тазробида

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры); абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)). инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит); инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит; инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги); интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет); бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет); сепсис; менингит; профилактика послеоперационной инфекции.

В/в.

Терапию должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией В.

Дозы и продолжительность заместительной терапии албутрепенонакогом альфа зависят от степени тяжести дефицита фактора IX, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Дозы рассчитывают по специальным формулам.

Безопасность и эффективность данного средства у пациентов, ранее не получавших лечения, на сегодняшний день не установлены.

Количество вводимых единиц фактора IX измеряется в международных единицах (МЕ), что соответствует действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в МЕ (относительно международного стандарта содержания фактора IX в плазме).

1 МЕ активности фактора свертывания IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы человека.

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора IX для регулирования дозы и частоты повторных инфузий. У разных пациентов могут варьировать реакции на введение фактора IX с различными периодами полувыведения и восстановлением. Доза, рассчитанная, исходя из массы тела, может потребовать коррекции у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств, в частности, тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активность фактора IX в плазме крови) является обязательным.

Внутривенно.

Повышенная чувствительность к албутрепенонакогу альфа.

С осторожностью

Заболевания печени, послеоперационный период, пациенты с риском развития тромбозов или ДВС-синдрома, дети до 1 года, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков); детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной, сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, хроническая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии, беременность, период лактации.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - ингибирование фактора IX/образование антител.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, кожную сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления в грудной клетке, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) вплоть до развития тяжелой анафилаксии (включая шок). В некоторых случаях данные реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и возникали в тесной временной взаимосвязи с образованием ингибиторов фактора IX.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, экзема.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени, кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Антигемофилическое средство. Представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством гибридного слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Гибридное слияние кДНК альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде отдельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент рекомбинантного фактора IX идентичен аллельной форме Thr148 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между рекомбинантным фактором IX и молекулами альбумина получают из эндогенного нативного активационного пептида в факторе IX.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX, соединенный с рекомбинантным альбумином. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление системного воздействия достигаются за счет его гибридного слияния с рекомбинантным альбумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. Альбумин - естественный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Гибридное слияние рекомбинантного фактора IX с альбумином увеличивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло албутрепенонаког альфа остается интактным до активации фактора IX, альбумин расщепляется, высвобождая активированный фактор IX (фактор IХa), необходимый для нормального свертывания крови.

Комбинированное лекарственное средство.

Пиперациллин - бактерицидный полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Тазобактам - ингибитор бета-лактамаз (в т.ч. плазмидные и хромосомные), которые чаще всего являются причиной устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам (в т.ч. цефалоспоринам III поколения). Присутствие тазобактама значительно расширяет спектр действия пиперациллина.

Чувствительны большинство штаммов микроорганизмов, устойчивых к пиперациллину и продуцирующих бета-лактамазы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Moraxella spp. (включая Moraxella catarrhalis), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (только пиперациллиночувствительные штаммы) и другие Pseudomonas spp. (включая Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Providencia spp, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. (продуцирующие и непродуцирующие хромосомную бета-лактамазу); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides bivius, bacteroides asaccharolyticus), Fusobacterium nucleatum; грамположительных аэробных бактерий: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), Streptococcus группы viridans (C и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.; грамположительных анаэробных бактерий: Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens, Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Eubacter spp.; Veillonella spp., Actinomyces spp.

Фармакокинетические параметры у пациентов с тяжелой гемофилией после в/в введения однократной дозы 50 МЕ/кг: показатель повышения активности фактора IX - 1.18 (0.86; 1.86) МЕ/дл)/(МЕ/кг); C_max - 62.7 (40.5; 87.0) МЕ/дл; AUC - 6638 (2810; 9921) ч×МЕ/дл; T_1/2 - 95.3 (51.5; 135.7) ч; клиренс - 0.875 (0.748; 1.294) мл/ч/кг.

C_max пиперациллина после в/в инфузии 2.25 или 4.5 г в течение 30 мин достигается сразу же после ее окончания и составляет соответственно 134 и 298 мкг/мл; соответствующие средние плазменные концентрации - 15, 24 и 34 мкг/мл (концентрации пиперациллина в плазме после введения его в сочетании с тазобактамом аналогичны таковым при введении эквивалентных доз монопрепарата пиперациллина). Средние значения C_max тазобактама в плазме составляют соответственно 15 и 34 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы пиперациллина и тазобактама - около 30% (метаболит тазобактама практически не связывается с белками). Пиперациллин и тазобактам хорошо проникают в ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань и ткани женской репродуктивной системы (матку, яичники и фаллопиевы трубы). Средние концентрации в тканях - от 50 до 100% от таковых в плазме. Практически не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

Пиперациллин метаболизируется в слабоактивный дезэтиловый метаболит, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: пиперациллин - на 68% в неизмененном виде, тазобактам - на 80% в неизмененном виде и незначительное количество - в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил-пиперациллин также выделяются с желчью.

Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакодинамики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

T_1/2 пиперациллина и тазобактама составляют 0.7-1.2 ч.

Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора IX во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим при беременности и в период грудного вскармливания данное лекарственное средство рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказание: детский возраст до 2 лет.

С осторожностью: детский возраст старше 2 лет.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. Рекомендуется, чтобы первоначальное введение проводилось под медицинским наблюдением, при котором может быть оказана надлежащая медицинская помощь при аллергических реакциях. В случае возникновения симптомов аллергической реакции введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

У пациентов, получающих терапию данным средством, необходимо проводить мониторинг образования ингибиторов к фактору свертывания крови IX, используя лабораторные и клинические методы. В литературе были отмечены случаи, демонстрирующие корреляцию между возникновением ингибиторов к фактору IX и аллергическими реакциями. Пациенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут подвергаться повышенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора IX.

В связи с риском развития аллергических реакций после введения препарата, содержащего фактор IX, первоначальное введение фактора IX должно осуществляться под медицинским наблюдением с обеспечением соответствующих мер в случае развития аллергических реакций.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови IX. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору IX применение данного средства может оказаться неэффективным.

В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении албутрепенонакога альфа необходимо проводить клиническое наблюдение за ранними симптомами возникновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную диагностику у пациентов подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС, включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорожденных. В каждой из этих ситуаций пользу лечения данным средством необходимо сопоставлять с риском данных осложнений.

У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить введение препарата и назначить соответствующую терапию.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения, может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе дозу препарата и частоту введения необходимо корректировать в зависимости от КК.

Во время применения возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы при лечении препаратом, следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и вождении транспортных средств.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C_max в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Не смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты, следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина+тазобактам и аминогликозидов разграничить во времени.

Не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.