Изониазид и Цефурус

Лечение и профилактика всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду М. tuberculosis, в составе комбинированной терапии.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит);
• инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, симптоматическая бактериурия);
• гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, пиодермия, импетиго, фурункулез, целлюлит, раневая инфекция, эризипелоид);
• инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит);
• инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, цервицит);
• сепсис;
• менингит;
• болезнь Лайма (боррелиоз).

Профилактика инфекционных осложнений при операциях на органах грудной клетки (в т.ч. при операциях на легких, сердце, пищеводе), брюшной полости, таза, суставах, в сосудистой хирургии при высокой степени риска инфекционных осложнений, при ортопедических операциях.

Изониазид применяют внутрь, в/м, в/в, в каверну. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения изониазидом устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и тяжести заболевания, скорости ацетилирования и переносимости.

Дозу для детей устанавливают в зависимости от массы тела.

Препарат назначают в/м и в/в (струйно или капельно).

В/в и в/м взрослым назначают по 750 мг 3 раза/сут; при инфекциях тяжелого течения дозу увеличивают до 1.5 г 3-4 раза/сут (при необходимости интервал между введениями может быть сокращен до 6 ч). Средняя суточная доза - 3-6 г.

Детям старше 3 мес назначают по 30-100 мг/кг/сут в 3-4 введения. Для большинства инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сут.

Новорожденным и детям до 3 мес назначают 30 мг/кг/сут в 2-3 введения.

При гонорее - в/м 1.5 г однократно (или в виде 2 инъекций по 750 мг с введением в разные области, например, в обе ягодичные мышцы).

При бактериальном менингите - в/в по 3 г каждые 8 ч; детям младшего и старшего возраста - 150-250 мг/кг/сут в 3-4 введения, новорожденным - 100 мг/кг/сут.

При пневмонии - в/м или в/в по 1.5 г 2-3 раза/сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь (используют лекарственные формы для приема внутрь) по 500 мг 2 раза/сут в течение 7-10 дней.

При обострении хронического бронхита назначают в/м или в/в по 750 мг 2-3 раза/сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь (используют лекарственные формы для приема внутрь) по 500 мг 2 раза/сут в течение 5-10 дней.

Для профилактики послеоперационных осложнений:

• при операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах – в/в 1.5 г за 0.5-1 ч до операции и по 750 мг в/в или в/м каждые 8 ч при длительных операциях в течение последующих 24-48 ч (при операциях на открытом сердце общая доза до 6 г);
• при операциях на брюшной полости, органах таза и при ортопедических операциях – в/в 1.5 г при индукции анестезии, затем дополнительно в/м по 750 мг через 8 и 16 ч после операции;
• при полной замене сустава – 1.5 г порошка смешивают в сухом виде с каждым пакетом полимера метилметакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера.

При хронической почечной недостаточности у взрослых необходима коррекция режима дозирования. При КК 10-20 мл/мин назначают в/в или в/м по 750 мг 2 раза/сут, при КК менее 10 мл/мин - по 750 мг 1 раз/сут.

При хронической почечной недостаточности у детей режим дозирования должен быть изменен в соответствии с рекомендациями для взрослых.

Пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе с использованием артериовенозного шунта или на гемофильтрации высокой скорости в отделениях интенсивной терапии, назначают по 750 мг 2 раза/сут. Для пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, назначают дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

Приготовление суспензии и раствора для парентерального введения

Для приготовления суспензии для в/м введения к 750 мг (флакон объемом 10 мл) добавляют 3 мл воды для инъекций, к 1.5 г (флакон объемом 20 мл) - 6 мл воды для инъекций. Осторожно встряхивать до образования суспензии.

Для приготовления раствора для в/в струйного введения к 750 мг (флакон объемом 10 мл) добавляют 9 мл воды для инъекций; к 1.5 г (флакон объемом 20 мл) - 14 мл воды для инъекций.

Для приготовления раствора для в/в инфузий - кратковременных в/в вливаний (например, до 30 мин) - 1.5 г растворяют в 50 мл воды для инъекций. Этот раствор можно вводить непосредственно в вену или в инфузионную систему, если больному парентерально вводят жидкости.

Повышенная чувствительность к изониазиду; лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом; заболевания печени в стадии обострения; тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 3 лет (для приема внутрь).

С осторожностью: алкоголизм, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени, почечная недостаточность, судорожные припадки, возраст старше 35 лет, длительный прием других потенциально гепатотоксических лекарственных средств, отмена терапии изониазидом в анамнезе, периферическая невропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, сахарный диабет, истощение, психические заболевания в анамнезе, "медленные ацетиляторы", женский пол, беременность (для парентерального применения).

• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам).

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным (в т.ч. недоношенным), при хронической почечной недостаточности, кровотечениях и заболеваниях ЖКТ (в т.ч. в анамнезе, неспецифическом язвенном колите), ослабленным и истощенным пациентам, при беременности, в период лактации, при одновременном применении с аминогликозидами, "петлевыми" диуретиками.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия, пиридоксин-дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - экзантема (в т.ч. угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия, анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - гиперфункция коры надпочечников (синдром Кушинга) и передней доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными расстройствами/гинекомастией у мужчин) - данные явления преимущественно обратимые.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия; частота неизвестна - гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой кислоты).

Со стороны психики: частота неизвестна - психические расстройства (раздражительность, беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные, кататонические или параноидные), эйфория.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая полинейропатия с парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение; частота неизвестна - судороги, сонливость, летаргия, гиперрефлексия.

Со стороны органа зрения: редко - атрофия зрительного нерва; частота неизвестна - неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота, шум в ушах, вертиго (у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - аритмия, васкулит, повышение или снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота; частота неизвестна - панкреатит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - гепатит; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный тремор; частота неизвестна - ревматический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит (в основном, обратимый), дизурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Аллергические реакции: озноб, сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок, кожный васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота или запор, метеоризм, спазмы и боль в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кандидоз полости рта, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ), гипербилирубинемия, холестаз.

Со стороны половой системы: зуд в промежности, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина, повышение содержания креатинина и/или азота мочевины в крови), дизурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Местные реакции: при в/м введении - боль, раздражение и инфильтрат в месте введения; при в/в введении – флебит, тромбофлебит.

Лабораторные показатели: ложноположительный тест Кумбса, гипопротромбинемия, удлинение протромбинового времени.

Противотуберкулезное средство. Оказывает бактерицидное действие. Изониазид активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Точный механизм его действия неизвестен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий.

Цефуроксим относится к цефалоспориновым антибиотикам II поколения для парентерального введения. Цефуроксим активен в отношении широкого спектра возбудителей, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Бактерицидное действие цефуроксима связано с подавлением синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефуроксим активен in vitro в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, устойчивые к пенициллинам и за исключением штаммов, резистентных к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (и другие β-гемолитические стрептококки), Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus mitis (группы viridans); аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp. (в т.ч. и Providencia rettgeri), Neisseria gonorrhoeae (включая продуцирующие пенициллиназу и не продуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Salmonella spp., Bordetella pertussis; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus и Peptostreptococcus spр.), Clostridium spp., Bacteroides spp. (кроме Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp., Propionibacterium spp.; других микроорганизмов: Borrelia burgdorferi.

Устойчивы к цефуроксиму следующие микроорганизмы: Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis; Legionella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Bacteroides fragilis.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При приеме с пищей всасывание и биодоступность снижаются. Широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%). V_d - 0.57-0.76 л/кг. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, небольшое количество - с калом.

Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Всасывание

После в/м введения препарата в дозе 750 мг C_max достигается через 15-60 мин и составляет 27 мкг/мл. При в/в введении препарата в дозах 750 мг и 1.5 г C_max достигается через 15 мин и составляет 50 мкг/мл и 100 мкг/мл соответственно. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 5.3 и 8 ч соответственно.

Распределение и метаболизм

Не метаболизируется в печени.

Связывание с белками плазмы - 33-50%. Терапевтические концентрации достигаются в плевральной жидкости, желчи, мокроте, миокарде, коже и мягких тканях. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальную подавляющую концентрацию для большинства распространенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной жидкости и внутриглазной жидкости. При менингите проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Выведение

T_1/2 при в/в и в/м введении - 1.3-1.5 ч, у новорожденных детей - 2-2.5 ч.

85-90% выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде в течение 8 ч (большая часть препарата выводится в течение первых 6 ч, создавая при этом высокие концентрации в моче); через 24 ч выводится полностью (50% - путем канальцевой секреции, 50% - путем клубочковой фильтрации).

Изониазид проникает через плаценту. При беременности следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Изониазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Изониазид противопоказан для приема внутрь у детей в возрасте до 3 лет.

С осторожностью следует назначать препарат новорожденным (в т.ч. недоношенным).

Детям старше 3 мес назначают препарат в/в и в/м по 30-100 мг/кг/сут в 3-4 введения. Для большинства инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сут.

Новорожденным и детям до 3 мес назначают 30 мг/кг/сут в 2-3 введения.

При бактериальном менингите - в/в детям младшего и старшего возраста - 150-250 мг/кг/сут в 3-4 введения, новорожденным - 100 мг/кг/сут.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Во избежание быстрого развития устойчивости Mycobacterium tuberculosis изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами.

В некоторых случаях во время лечения изониазидом развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности АЛТ, ACT в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение изониазидом следует отменить.

Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (внутрь или в/м), или глутаминовую кислоту (внутрь), или тиамин (в/м).

Следует учитывать, что изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования до неактивных метаболитов. Степень ацетилирования детерминирована генетическими факторами. В связи с неодинаковой степенью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче. У пациентов, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид применяют в более высоких дозах.

Во время лечения изониазидом следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и ДАО и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре. Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложно-положительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида. Лабораторные показатели АЛТ и АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

После инъекции пациенту необходимо соблюдать постельный режим в течение 1-1.5 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможностью развития побочных реакций со стороны нервной системы .

Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут проявлять гиперчувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

В процессе лечения необходим контроль функции почек, особенно у больных, получающих препарат в высоких дозах, у пациентов пожилого возраста, с заболеванием почек в анамнезе, при одновременном применении с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

Лечение продолжают в течение 48-72 ч после исчезновения симптомов.

В случае инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения - не менее 7-10 дней.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу. У пациентов, получающих цефуроксим, при определении концентрации глюкозы в крови рекомендуют использовать тесты с глюкозооксидазой или гексокиназой.

Псевдомембранозный колит наблюдается при использовании широкого спектра антибиотиков, возможность его возникновения необходимо иметь в виду у пациентов с тяжелой диареей, возникшей во время или после курса лечения антибиотиками.

Во время лечения нельзя употреблять этанол.

На фоне лечения менингита у детей возможно снижение слуха.

При переходе от парентерального введения к приему внутрь следует учитывать тяжесть инфекции, чувствительность микроорганизмов и общее состояние пациента. Если нет клинического эффекта через 72 ч от начала лечения, парентеральный курс терапии должен быть продолжен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

У "медленных ацетиляторов" и у пациентов, одновременно получающих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть увеличены и повышена частота побочных эффектов.

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови. Антацидные лекарственные препараты (особенно алюминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови, усиливая его побочные действия, такие как сонливость и атаксия, снижает эффективность пероральных комбинированных контрацептивных лекарственных средств, глипизида, толбутамида, толазамида, тиамина; подавляет выведение триазолама; снижает содержание ионов цинка в крови. Изониазид усиливает действие производных кумарина, индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты: может потребоваться коррекция режима дозирования).

При комбинировании изониазида с парацетамолом возрастает гепато- и нефро-токсичности.

Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание изониазида с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать изониазид с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными препаратами из-за опасности усиления побочного эффекта

Одновременное пероральное назначение "петлевых" диуретиков замедляет канальцевую секрецию, снижает почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме и увеличивает T_1/2 цефуроксима.

При одновременном применении с аминогликозидами и диуретиками повышается риск возникновения нефротоксических эффектов.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически совместим с водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% и 10% раствором декстрозы (глюкозы), 0.18% раствором натрия хлорида и 4% раствором декстрозы (глюкозы), 5% раствором декстрозы (глюкозы) и 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором лактата натрия, раствором Хартмана, гепарином (10 ЕД/мл и 50 ЕД/мл) в 0.9% растворе натрия хлорида.

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами, раствором натрия бикарбоната 2.74%.

Симптомы: возбуждение ЦНС, судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ и перитонеальный диализ.