Изониазид и Ирнокам

Лечение и профилактика всех форм туберкулеза, вызванных чувствительной к изониазиду М. tuberculosis, в составе комбинированной терапии.

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• в качестве монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Изониазид применяют внутрь, в/м, в/в, в каверну. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения изониазидом устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и тяжести заболевания, скорости ацетилирования и переносимости.

Дозу для детей устанавливают в зависимости от массы тела.

Препарат предназначен только для взрослых.

Ирнокам вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Ирнокам назначают в дозе 350 мг/м² каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза Ирнокама составляет:

• с 5-фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 80 мг/м²;
• при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²;
• в комбинации со струйным введением 5-фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м² еженедельно.

Дозы и режим введения 5-фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.

Введение Ирнокама не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.

При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов <500/мкл, и/или количество лейкоцитов <1000/мкл, и/или количество тромбоцитов <100 000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов ≤1000/мкл крови в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи или другой негематологической токсичности 3-4 степени последующие дозы Ирнокама и при необходимости 5-фторурацила следует снизить на 15-20%.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза - лечение Ирнокамом следует прекратить.

При нарушениях функции почек Ирнокам назначать не рекомендуется, т.к. данные по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.

Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Правила приготовления раствора для инфузий

Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0.5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор следует визуально осмотреть на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Ирнокама может быть использован в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 ч (включая время инфузий); в случае хранения при температуре 2-8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Повышенная чувствительность к изониазиду; лекарственный гепатит и/или другие тяжелые побочные реакции, развившиеся на фоне предшествующего лечения изониазидом; заболевания печени в стадии обострения; тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 3 лет (для приема внутрь).

С осторожностью: алкоголизм, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения функции печени в анамнезе или хронические нарушения функции печени, почечная недостаточность, судорожные припадки, возраст старше 35 лет, длительный прием других потенциально гепатотоксических лекарственных средств, отмена терапии изониазидом в анамнезе, периферическая невропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, сахарный диабет, истощение, психические заболевания в анамнезе, "медленные ацетиляторы", женский пол, беременность (для парентерального применения).

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1.5 раза ВГН;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);
• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при лучевой терапии (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, при лейкоцитозе; пациентам женского пола (повышается риск развития диареи).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - эозинофилия, угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, сидеробластная анемия, гемолитическая или мегалобластная анемия, пиридоксин-дефицитная анемия, коагулопатия, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - экзантема (в т.ч. угревидная, особенно у молодых пациентов), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, лихорадка, астма, миалгия и артралгия, анафилактические реакции, анафилактический шок, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - гиперфункция коры надпочечников (синдром Кушинга) и передней доли гипофиза (с нарушениями менструального цикла у женщин или гонадотропными расстройствами/гинекомастией у мужчин) - данные явления преимущественно обратимые.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия; частота неизвестна - гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра (дефицит никотиновой кислоты).

Со стороны психики: частота неизвестна - психические расстройства (раздражительность, беспокойство), снижение концентрации внимания, депрессия, психозы (манифестные, кататонические или параноидные), эйфория.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая полинейропатия с парестезией, сенсорные нарушения, головная боль, головокружение; частота неизвестна - судороги, сонливость, летаргия, гиперрефлексия.

Со стороны органа зрения: редко - атрофия зрительного нерва; частота неизвестна - неврит зрительного нерва, диплопия, косоглазие.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота, шум в ушах, вертиго (у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - аритмия, васкулит, повышение или снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, регургитация, вздутие живота, рвота; частота неизвестна - панкреатит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - гепатит; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, поражение печени, желтуха, острый гепатит (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный тремор; частота неизвестна - ревматический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит (в основном, обратимый), дизурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в т.ч. у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 ч (в среднем через 5 дней) после введения препарата, является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38%. Тошнота и рвота возникают обычно в первый день введения или спустя 24 ч у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.

Острый холинергический синдром: наблюдается у 9% больных в течение первых 24 ч после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением АД, головокружением, ознобом и общим недомоганием.

Со стороны ЦНС: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: одышка, алопеция, повышение температуры тела, местные реакции.

Противотуберкулезное средство. Оказывает бактерицидное действие. Изониазид активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Точный механизм его действия неизвестен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий.

Противоопухолевый препарат, алкалоид, полусинтетическое производное камптотецина. Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. Действие препарата связано с присутствием как иринотекана, так и его активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При приеме с пищей всасывание и биодоступность снижаются. Широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%). V_d - 0.57-0.76 л/кг. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, небольшое количество - с калом.

Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Распределение, метаболизм

C_max иринотекана и SN -38 в плазме крови достигались к концу в/в инфузии в рекомендуемой дозе 350 мг/м².

Связывание с белками плазмы крови иринотекана составляет приблизительно 65%, метаболита SN-38 - 95%.

Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное.

Метаболизируется, в основном, в печени под влиянием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Выведение

Средний T_1/2 препарата в первой фазе составляет 12 мин, во второй фазе – 2.5 ч, в конечной фазе – 14.2 ч.

С мочой в течение 24 ч выводится в среднем 20% неизмененного вещества и 0.25% - в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Изониазид проникает через плаценту. При беременности следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Изониазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время лечения Ирнокамом и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.

Изониазид противопоказан для приема внутрь у детей в возрасте до 3 лет.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Во избежание быстрого развития устойчивости Mycobacterium tuberculosis изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами.

В некоторых случаях во время лечения изониазидом развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. При повышении активности АЛТ, ACT в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение изониазидом следует отменить.

Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (внутрь или в/м), или глутаминовую кислоту (внутрь), или тиамин (в/м).

Следует учитывать, что изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования до неактивных метаболитов. Степень ацетилирования детерминирована генетическими факторами. В связи с неодинаковой степенью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче. У пациентов, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид применяют в более высоких дозах.

Во время лечения изониазидом следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и ДАО и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре. Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложно-положительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость в отношении изониазида. Лабораторные показатели АЛТ и АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

После инъекции пациенту необходимо соблюдать постельный режим в течение 1-1.5 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможностью развития побочных реакций со стороны нервной системы .

Лечение Ирнокамом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих Ирнокам , необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Ирнокама (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь.

При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл) в дополнение к противодиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначают антибиотики широкого спектра действия.

Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Ирнокама.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38°С и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 ч после введения, быстро и эффективно купируется п/к введением 0.25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).

Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Ирнокам нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

При попадании раствора Ирнокама или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки - просто водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Ирнокамом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

У "медленных ацетиляторов" и у пациентов, одновременно получающих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть увеличены и повышена частота побочных эффектов.

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови. Антацидные лекарственные препараты (особенно алюминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови, усиливая его побочные действия, такие как сонливость и атаксия, снижает эффективность пероральных комбинированных контрацептивных лекарственных средств, глипизида, толбутамида, толазамида, тиамина; подавляет выведение триазолама; снижает содержание ионов цинка в крови. Изониазид усиливает действие производных кумарина, индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты: может потребоваться коррекция режима дозирования).

При комбинировании изониазида с парацетамолом возрастает гепато- и нефро-токсичности.

Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание изониазида с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать изониазид с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными препаратами из-за опасности усиления побочного эффекта

Т.к. иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

Ирнокам не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

5-фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Симптомы: возможны нейтропения и диарея.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Специфический антидот к иринотекану не известен.