Изониазид+Рифампицин и Орфадин

Туберкулез легких и других органов; лепра; инфекционно-воспалительные заболевания легких и дыхательных путей, вызванные полирезистентными стафилококками; остеомиелит; инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей; острая гонорея.

• лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

Суточную дозу устанавливают индивидуально, с учетом массы тела пациента.

Для приема внутрь.

Доза нитизинона должна подбираться индивидуально. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения HT-1 пациентов.

Рекомендуемая начальная доза – 1 мг/кг массы тела в сут, разделенная на 2 приема.

Капсулу можно открыть и содержание растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Подбор дозы

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентраций альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1.5 мг/кг массы тела в сут, разделенную на 2 приема. Доза 2 мг/кг массы тела в сут может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать все возможные биохимические показатели (сукцинилацетон плазме 5-аминолевулинат в моче и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов).

Повышенная чувствительность к активным веществам; I триместр беременности; период лактации; детский возраст до 1 года; острые заболевания печени, желтуха; хроническая почечная недостаточность.

С осторожностью

II-III триместры беременности, заболевания печени и почек, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Ниже перечислены неблагоприятные реакции, которые могут быть вызваны лечением, распределенные по органам и системам организма и абсолютной частоте проявления. Частота определена как «часто» (≥1/100, <1/10) или «нечасто» (≤1/1000, <1/100). В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Лечение нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что сопровождается помутнением роговицы и повышением гиперкератозных повреждений.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

Комбинированный препарат.

Изониазид - противотуберкулезное средство, обладает специфической активностью в отношении Micobacterium tuberculosis, включая штаммы, резистентные к другим противотуберкулезным антибиотикам.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия; подавляет ДНК-зависимую полимеразу. Обладает высокой активностью в отношении микобактерий, включая Micobacterium tuberculosis, и некоторых грамположительных возбудителей; активность в отношении грамотрицательных организмов ниже. Не обладает перекрестной резистентностью с другими антибиотиками.

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) проявляется в нехватке фумарилацетоацетатгидролазы, которая является заключительным ферментом катаболиза тирозина. Нитизинон – конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с HT-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов – сукцинилацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные – сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетат подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Лечение нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиногенсинтазы эритроцитов, а также к уменьшению выведения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализовывалось в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Влияние на общую выживаемость

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило в дальнейшем к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев-мужчин, после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (T_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч. Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с HT-1.

Были измерены клиренс и T_1/2, которые составили 0.0956 л/кг/сут и 52.1, соответственно.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Матери, принимающие нитизинон, должны воздержаться от кормления грудью, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Лечение тирозинемии любого типа следует начать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать таких осложнений как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. Для повышения эффективности лечения нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови.

Контроль нарушения зрения

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком нескорректированного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени их следует проверить на наличие злокачественных новообразований в печени.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных явлений.

Одновременное применение изониазида и фенитоина приводит к повышению концентрации последнего в крови, в связи с чем может потребоваться снижение дозы фенитоина.

При одновременном применении изониазида и циклосерина может наблюдаться ослабление эффекта пиридоксина.

Рифампицин - индуктор микросомального окисления; при одновременном приеме ГКС, гормональных контрацептивов, дапсона, фенитоина, сердечных гликозидов и хинидина может наблюдаться ускорение метаболизма этих лекарственных средств, поэтому дозу их необходимо увеличивать, а при отмене рифампицина снижать.

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными средствами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона лицам, не соблюдающим специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на орган зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.