Изосорбида Мононитрат Ретард и Пазопаниб

ИБС: профилактика приступов стенокардии, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность - в качестве дополнительной симптоматической терапии в сочетании с сердечными гликозидами и/или диуретиками при их недостаточной эффективности.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности проводимой терапии и применяемой лекарственной формы. Начинать терапию следует с наименьшей эффективной дозы.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза 800 мг 1 раз/сут.

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг. Максимальная доза - 800 мг/сут. Минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; кровоизлияние в мозг; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушение функции левого желудочка; аортальный и/или митральный стеноз; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечасто - "парадоксальное" усиления приступов стенокардии; коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком); частота неизвестна - выраженное снижение АД.

Со стороны нервной системы: очень часто - "нитратная" головная боль; часто - сонливость, головокружение; редко - ишемия мозга.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота; очень редко - изжога.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные аллергические реакции (в том числе сыпь), "приливы" крови к коже лица; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: часто - астения, развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз изосорбида мононитрата.

Длительное применение изосорбида мононитрата может вызывать преходящую гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС - может приводить к ишемии миокарда).

Со стороны системы кроветворения: часто – нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, дисгевзия, головная боль; часто - транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения); нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность), инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QT; нечасто - желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, диспноэ; часто – дисфония, пневмоторакс.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - носовое кровотечение, гематурия, легочное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения; нечасто - кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, стоматит, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто – диспепсия, повышение активности липазы, нарушение функции печени, гипербилирубинемия; нечасто - перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, эксфолиативная сыпь, депигментация волос, депигментация кожи, пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром); часто - сухость кожи, поражение ногтей, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – оссалгия, миалгия.

Прочие: очень часто – астения, снижение массы тела, боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – озноб, снижение остроты зрения.

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды, антиангинальное средство. Вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области с пониженным кровоснабжением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при достижении C_ss пазопаниба.

После приема внутрь изосорбид-5-мононитрат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 90-100%. Концентрация в плазме прямо пропорциональна дозе.

Изосорбид-5-мононитрат почти полностью биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 2% - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 4-5 ч.

Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч × мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижался приблизительно на 50% по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью .

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не применяют для купирования приступов стенокардии. С осторожностью применяют при повышенном внутричерепном давлении.

В период терапии необходим контроль АД и ЧСС.

В период применения изосорбида мононитрата следует исключить употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется водить транспортные средства и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстрых психомоторных реакций.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5 × ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2 × ВГН.

При повышении активности АЛТ > 8 × ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления применения пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба можно возобновить в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба, в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 × ВГН, пазопаниба следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 × ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Перед применением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) дозу пазопаниба можно уменьшить. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, пазопаниб следует отменить.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб под контролем ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Пазопаниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о применении следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

У пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев пазопаниб следует применять с осторожностью.

С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

В период лечения рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

В период лечения рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном применении с адсорбентами, вяжущими и обволакивающими средствами уменьшается абсорбция изосорбида мононитрата.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, трициклических антидепрессантов, этанола возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, бета-адреноблокаторами, нейролептиками, ингибиторами ФДЭ (в т.ч. силденафилом, варденафилом, тадалафилом) возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно увеличение концентрации и усиление действия дигидроэрготамина.

При одновременном применении с норадреналином терапевтическое действие норадреналина уменьшается.

Одновременное применение изосорбида мононитрата с риоцигуатом, стимулятором растворимой гуанилатциклазы, противопоказано, поскольку может вызвать гипотензию.

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Совместное применение пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

При одновременном употреблении грейпфрутового сока также возможно повышение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба - субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP - с пазопанибом в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.

Таким образом, следует избегать совместного применения пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4. В случае необходимости подобных комбинаций следует рассмотреть возможность снижения дозы пазопаниба.

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба при дозе 800 мг 1 раз/сут было показано, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3 х ВГН сообщалось у 126 из 895 (14 %) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27 %) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.