Альвеско и Ариквел

• бронхиальная астма.

Альвеско применяют только для пероральной ингаляции. Препарат следует принимать ежедневно в течение длительного периода времени.

Альвеско дозируют индивидуально. Начальную дозу следует подбирать в зависимости от тяжести состояния. При достижении желаемого клинического эффекта, дозу следует снизить до минимальной, необходимой для контролирования проявлений заболевания.

Взрослым и подросткам старше 12 лет, пациентам пожилого возраста при бронхиальной астме от легкой до средней степени тяжести рекомендованная ежедневная доза составляет от 160 мкг до 640 мкг; дозу 640 мкг следует делить на 2 приема в сут. При бронхиальной астме тяжелой степени доза может быть увеличена максимально до 640 мкг 2 раза/сут ежедневно.

Улучшение проявлений заболевания наступает в течение 24 ч после приема Альвеско . Предполагается, что максимальный эффект от лечения - как и с другими ингаляционными ГКС - достигается после 2-3 месячного применения препарата.

Пациенты не должны прекращать лечение, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Детям старше 6 лет рекомендованная ежедневная доза составляет 80-160 мкг 1 раз/сут или по 80 мкг 2 раза/сут.

Альвеско можно применять со спейсером или без него. Если использование спейсера необходимо, рекомендуется применять спейсер AeroChamberPlus.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Взрослые и подростки, постоянно принимающие пероральные ГКС: у пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы, которые зависят от пероральной терапии ГКС (например, преднизолоном), доза Альвеско составляет 640 мкг 2 раза/сут. Перевод пациентов с перорального ГКС на Альвеско возможен в стадии ремиссии. Альвеско в дозе 640 мкг 2 раза/сут следует применять в течение 10 дней в комбинации с пероральным ГКС. Дозу перорального ГКС следует затем постепенно снижать каждую неделю до минимальной эффективной дозы, с уменьшением ежедневной дозы не более, чем на 2.5 мг каждый раз.

Инструкция по использованию ингалятора

Пациенты должны быть проинструктированы о правильном обращении с ингалятором.

Если ингалятор новый или не использовался более одной недели, то первые три нажатия клапана должны быть выполнены в воздух. Нет никакой необходимости встряхивания баллона, т.к. это растворенный аэрозоль.

1. Следует снять защитный колпачок с пульверизатора и проверить мундштук внутри и снаружи. Убедиться, что он чистый и сухой.

2. Следует перевернуть ингалятор дном вверх (дном баллона вверх), расположить свой указательный палец на дне баллона, а большой палец – под мундштуком.

3. Сделать максимальный выдох настолько, насколько это возможно. Не следует выдыхать в ингалятор.

4. Поместить мундштук в рот и сомкнуть губы вокруг него.

5. Только после того, как начался вдох, нажать указательным пальцем на верхушку ингалятора для высвобождения лекарства во время медленного и глубокого вдоха. Следует позаботиться о том, чтобы лекарство не могло пройти через пространство между губами и мундштуком.

6. Задержать дыхание, удалить мундштук изо рта и снять палец с верхушки ингалятора. Нужно продолжать задерживать дыхание в течение приблизительно 10 сек или насколько возможно дольше. Медленно выдохнуть через рот. Следует избегать выдыхать через мундштук.

Важно не торопиться во время проведения пунктов 3-6.

7. Если необходимо сделать дополнительный вдох, нужно подождать 30 сек и повторить пункты 3-6.

8. После использования всегда нужно надевать защитный колпачок для предохранения от пыли. Плотно закрыть и зафиксировать на месте.

9. В целях гигиены:

• следует очищать регулярно мундштук снаружи и внутри сухой салфеткой;
• используя сухую сложенную салфетку, нужно протереть поверхность с маленьким отверстием, откуда выходит лекарство;
• не следует использовать воду или какую-либо другую жидкость.

Принимают внутрь. Начальная доза – 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером). Максимальная доза - 2 мг/кг/сут.

Во время лечения пациент должен соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Если через 1 мес после начала терапии нитизиноном не произошло нормализации активности эритроцитарной порфобилиноген синтазы (PBG-синтазы) и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то дозу можно увеличить до 1.5 мг/кг/сут.

Если у пациентов, получающих 1.5 мг/кг/сут, не произошло нормализации активности эритроцитарной PBG-синтазы и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то через 3 мес после начала терапии нитизиноном дозу можно увеличить до максимальной – 2 мг/кг.

Если невозможно определить концентрацию нитизинона в плазме крови, содержание в плазме сукцинилацетона, содержание в моче 5-аланина и активности эритроцитарной PBG-синтазы, то клинические лабораторные методы исследования должны включать содержание в моче сукцинилацетона, анализ функциональных тестов печени, определение содержания альфа-фетопротеина, сывороточного содержания тирозина и фенилаланина. В начале терапии и в течение острых проявлений заболевания может потребоваться более тщательное исследование с определением всех доступных биохимических параметров.

• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с легочным туберкулезом в активной или хронической форме; у пациентов с бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями дыхательных путей.

* идентичный или более низкий процент по сравнению с плацебо

** сердцебиение наблюдалось во время клинических исследований в случаях одновременного применения с препаратами, которые могут оказывать побочное действие на сердечный ритм (например, теофиллин или сальбутамол).

Парадоксальный бронхоспазм может встречаться непосредственно после ингаляции и являться неспецифической острой реакцией на любые ингаляционные медицинские препараты, которая может быть связана с активным веществом, вспомогательными веществами или охлаждением вследствие испарения пропеллента в случае применения дозируемых ингаляторов. В большинстве случаев это умеренно неблагоприятная реакция, которая не требует прекращения лечения Альвеско и может пройти самостоятельно.

Ингаляционные ГКС могут вызывать системные эффекты, особенно при применении в высоких дозах в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга и кушингоподобные симптомы, такие как подавление надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение плотности кости, катаракту и глаукому. Именно поэтому важно, чтобы доза ингаляционного ГКС снижалась до минимальной эффективной, которая позволяет удовлетворительно контролировать симптомы заболевания.

Часто: опухоль печени, печеночная недостаточность, конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия, блефарит, боль в глазах, катаракта, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, порфирия, эпистаксис, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, макуло-папулезная сыпь, алопеция.

Редко: летальный исход, судороги, опухоль мозга, энцефалопатия, головная боль, гиперкинезы, цианоз, боли в животе, диарея, энантема, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изменение цвета зубов, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, дегидратация, гипогликемия, жажда, инфекция, септицемия, отит, бронхит, дыхательная недостаточность, патологические переломы, аменорея, нервозность, сонливость.

ГКС для местного применения в виде ингаляций. Циклесонид проявляет низкое сродство к глюкокортикоидным рецепторам. После ингаляции при участии ферментов превращается в легких в основной метаболит (дезциклесонид, С21-дезметилпропионилциклесонид), который обладает выраженной противовоспалительной активностью и поэтому считается активным метаболитом. Циклесонид подавляет воспалительные реакции в дыхательных путях и, таким образом, ослабляет симптомы бронхиальной астмы, улучшает функцию легких.

Средство для лечения наследственной тирозинемии 1 типа, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенил-пируват диоксигеназы – фермента предшественника фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в пути катаболизма тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, нитизинон предотвращает кумуляцию промежуточных продуктов катаболизма малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа эти промежуточные продукты катаболизма превращаются в токсические метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые вызывают гепато- и нефротоксичность. Сукцинилацетон также способен ингибировать путь синтеза порфирина, что приводит к кумуляции 5-амнолевулината, нейротоксина, ответственного за порфириновые кризы, характерные для наследственной тирозинемии 1 типа.

Нитизинон ингибирует катаболизм аминокислоты тирозина, что приводит к повышению содержания тирозина в плазме. Таким образом, лечение нитизиноном требует ограничения потребления продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин для предотвращения токсичности, обусловленное повышением содержания тирозина в плазме.

Всасывание

Пероральное или в/в введение меченного радиоактивным изотопом циклесонида показало, что степень абсорбции составляет 24.5%. При приеме препарата внутрь биодоступность как циклесонида, так и активного метаболита незначительна (<0.5% для циклесонида, и <1% для метаболита) в связи со значительным влиянием пресистемного метаболизма.

Накопление циклесонида у здоровых пациентов в легких - свыше 50%. В соответствии с этой цифрой системная биодоступность для активного метаболита после ингаляционной дозы – свыше 50%. Т.к. биодоступность активного метаболита при приеме циклесонида внутрь менее 1%, препарат, принятый ингаляционно не оказывает системного воздействия.

Распределение

После в/в введения здоровым добровольцам циклесонид быстро распределяется вследствие его высокой липофильности. V_d составляет в среднем 2.9 л/кг для циклесонида и 12.1 л/кг для дезциклесонида.

Связывание циклесонида с белками плазмы составляет около 99%, активного метаболита - 98-99%.

Метаболизм

Циклесонид гидролизуется до биологически активного метаболита посредством фермента эстеразы в легких. Активный метаболит циклесонида, главным образом, метаболизируется до гидроксилированных неактивных метаболитов посредством катализа с участием изофермента CYP3A4. Клиренс циклесонида составляет около 152 л/ч и дезциклесонида - около 228 л/ч, что свидетельствует о высокой степени экстракции вещества печенью.

Выведение

Циклесонид выводится, главным образом, с калом, как после приема внутрь, так и после в/в введения, что говорит о преимущественном выделении его с желчью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью, пожилые пациенты

Коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

Т.к. активный метаболит не выводится почками, исследования у пациентов с ослабленной почечной функцией почек не проводились.

У пациентов с печеночной недостаточностью были отмечены удлиненный T_1/2 и небольшое увеличение времени удержания дезциклесонида (активного метаболита) в крови. Вследствие этого не исключается накопление данного вещества при приеме препарата в высоких дозах.

Дети

Фармакокинетические параметры дезциклесонида идентичны для детей и взрослых.

В экспериментальных исследованиях показано, что нитизинон распределяется в различных органах, особенно в печени и в почках. Подвергается биотрансформации и выводится с мочой.

Неизвестно, подвергается ли нитизинон метаболизму в организме человека. Средний T_1/2 у здоровых мужчин составляет 54 ч.

Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тем не менее, после ингаляционного приема препарата концентрация циклесонида в сыворотке крови очень низкая, следовательно, воздействие на эмбрион и потенциальная токсичность для репродукции незначительны.

Выделение циклесонида или его метаболитов с грудным молоком не исследовалось.

Как и другие ингаляционные ГКС, Альвеско можно применять при беременности и лактации по назначению врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов. Новорожденные, матери которых при беременности получали ГКС, должны находиться под наблюдением врача для исключения гипофункции надпочечников.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных показана тератогенность нитизинона в дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 1.6, 4 и 8 раз. Полагают, что применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Альвеско не показан для лечения астматического статуса или других острых приступов бронхиальной астмы, требующих проведения интенсивных терапевтических мер.

Доза Альвеско может быть уменьшена у пациентов, нуждающихся в пероральных ГКС.

Для пациентов, переведенных с пероральной терапии ГКС на ингаляционное лечение препаратом Альвеско , может сохраняться снижение функции коры надпочечников в течение значительного периода времени после перевода. Возможность развития нежелательных эффектов от применения пероральных ГКС может сохраняться в течение некоторого времени после их отмены. В подобных случаях рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Всегда следует принимать во внимание возможность остаточного ухудшения функции коры надпочечников в критической ситуации (терапевтической или хирургической) и в других индивидуальных случаях, которые могут быть вызваны стрессовой реакцией, вследствие этого следует начинать соответствующее лечение ГКС.

В случае недостаточности функции коры надпочечников или серьезных обострений дозу препарата Альвеско следует увеличить; если необходимо, то следует применять пероральные ГКС.

В случае развития инфекции следует применять антибиотики.

Парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов и другие симптомы сужения бронхов, появившиеся непосредственно после ингаляции, следует лечить с помощью быстродействующего бронхорасширяющего средства, что обычно приводит к быстрому облегчению. Пациента необходимо осмотреть, и продолжать терапию препаратом Альвеско только в том случае, если после взвешенного рассмотрения ожидаемый эффект выше, чем возможный риск. Следует принимать во внимание взаимосвязь между степенью тяжести астмы и общей предрасположенностью к острым бронхиальным реакциям.

Перевод пациентов, принимавших пероральные ГКС, на Альвеско

При переводе на Альвеско и последующем ведении пациентов, получавших лечение пероральными ГКС, требуется контроль врача, т.к. восстановление сниженной функции надпочечников, вызванной продолжительной систематической терапии ГКС, может занять некоторое время.

У пациентов, получавших системные ГКС в течение длительного времени или в высокой дозе, может наблюдаться подавление функции надпочечников. Функцию надпочечников этих пациентов необходимо контролировать регулярно, и дозу системных ГКС следует уменьшать постепенно.

После приблизительно одной недели может быть начато постепенное исключение системных ГКС с уменьшением их ежедневной дозы на 1 мг преднизолона, или его эквивалент. При поддерживающей дозе преднизолона более 10 мг ежедневно, может оказаться целесообразным более значительное снижение дозы в течение недельных интервалов, при этом необходима осторожность.

Некоторые пациенты могут плохо себя чувствовать во время отмены препарата, несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции. Их необходимо обследовать на наличие адренокортикальной недостаточности.

При переводе пациентов с приема системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше были подавлены системными препаратами. В таких случаях следует проводить симптоматическую терапию антигистаминными средствами, в т.ч. препаратами для наружного и местного применения, содержащими ГКС.

Использование в педиатрии

Применение препарата у детей в возрасте до 6 лет противопоказано.

Действие ингаляционных ГКС при длительном применении у детей до конца не выяснено. Врач должен постоянно наблюдать за развитием роста детей, принимающих ГКС в течение длительного периода. Если рост замедляется, то терапию следует пересмотреть с целью уменьшения дозы ингаляционного ГКС, по возможности, до минимальной эффективной, которая позволяет контролировать симптомы бронхиальной астмы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не имеется.

Лечение должен проводит врач, имеющий опыт ведения больных с наследственной тирозинемией типа 1.

При появлении побочных реакций со стороны печени следует проводить регулярный контроль с применением методов визуализации печени (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансное исследование) и лабораторный контроль, включающий концентрацию сывороточного альфа-фетопротеина. У пациентов с повышенным уровнем альфа-фетопротеина или с появлением узлов печени во время лечения нитизиноном следует исключить малигнизацию печени.

Во время лечения нитизинон может вызывать повышение содержания тирозина в крови у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать диету с ограничением содержания тирозина и фенилаланина. Содержание тирозина в плазме следует поддерживать на уровне ниже 500 мкмоль/л.

Превышение содержания тирозина в крови более 500 мкмоль/л может привести к побочным реакциям со стороны органа зрения - язвы роговицы, помутнение роговицы, кератит, конъюнктивит, боли в глазах, фотофобия. Поэтому до начала лечения и в период лечения требуется регулярный контроль окулиста. Пациентам, у которых во время лечения развивались фотофобия, боли в глазах, симптомы воспаления, такие как покраснение, отечность, жжение, требуется регулярный повторный офтальмологический контроль и определение содержания тирозина в плазме. Возможны замедление мыслительного процесса и задержка развития. В таких случаях требуется контроль неврологического статуса и определение содержания тирозина в плазме. Возможно образование болезненных гиперкератозных чешуйчатых наслоений на ладонях и стопах.

В период лечения следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

По данным in vitro CYP3A4 является основным ферментом, вовлеченным в метаболизм активного метаболита циклесонида - M1 (дезциклесонида) у человека.

В исследованиях лекарственного взаимодействия между циклесонидом и кетоконазолом, в качестве сильного ингибитора CYP3A4, влияние на активный метаболит дезциклесонид увеличивалось примерно в 3.5 раза, тогда как влияния на циклесонид отмечено не было. Исходя из этого, следует избегать одновременного применения потенциальных ингибиторов CYP3A4 и циклесонида.

Исследование взаимодействия циклесонида и субстрата CYP3A4 эритромицина не показало никакого взаимодействия между ними.

Острая передозировка

Симптомы: ингаляционное применение однократной дозы 2880 мкг циклесонида у здоровых добровольцев переносилось хорошо. Возможность острых токсических эффектов вслед за передозировкой ингаляционного циклесонида низка. Возможно усиление сухости слизистой оболочки полости рта и глотки, ощущения раздражения или першения в горле, дисфонии.

Лечение: после острой передозировки необходимость специфического лечения отсутствует.

Хроническая передозировка

Симптомы: после продолжительного введения 1280 мкг циклесонида не наблюдалось клинических признаков подавления надпочечников. Однако если превышение рекомендованной дозы продолжается в течение сверхдлительного периода времени, некоторая степень подавления надпочечников не может быть исключена.

Лечение: рекомендуется контролировать функцию надпочечников. В случаях передозировки Альвеско терапия может быть продолжена дозой, достаточной для поддержания терапевтического эффекта.