Икземпра и Коагил-VII

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур:

• у пациентов с гемофилией (наследственной или приобретенной) с высоким титром ингибитора к факторам свертывания крови VIII или IX;
• у пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII;
• у пациентов с тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIа и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Икземпра следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и
• блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами Н₁- и Н₂ - гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Икземпра или внутрь за 12 и 6 часов до инфузии препарата Икземпра).

Рекомендуемая доза препарата Икземпра, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еда) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Икземпра при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Рекомендации по корректировке дозы препарата.

Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Икземпра при токсических реакциях

Нарушения функции почек

Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.

Поражения печени

При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скоррегировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.

Таблица 2: Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Пожилые пациенты

Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Одновременно проводимая терапия

Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м².

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Растворение препарата:

Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20-25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона! Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!

В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.

Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении. Приготовление раствора для инфузии:

Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь рН от 6,0 до 9,0:

• Раствор Рингера лактата

• Раствор Рингера ацетата

• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его рН следует довести до рН > 6,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 1 мл (диапазон концентраций от 4,2% до 8,4%) на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).

При приготовлении раствора для инфузии следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгсксил) фталат].

Итоговая концентрация раствора для инфузии препарата Икземпра должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.

Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузии используйте следующие формулы:

• Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора

• Итоговая концентрация раствора для инфузии = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)

Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов. Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузий должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Ингибиторная гемофилия А или В или приобретенная гемофилия

При развитии кровотечения необходимо как можно раньше ввести Коагил-VII . Дозу подбирают индивидуально. Препарат вводят в/в болюсно в течение 2-5 мин. Как правило, начальная доза составляет 90 мкг/кг. После первой инъекции введение препарата можно повторять каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. При наличии показаний для продолжения лечения интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения, а также характером инвазивных вмешательств или хирургической операции.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)

Начальная доза - 90 мкг/кг. Для обеспечения гемостаза вводят 1-3 дозы препарата с 3-часовыми интервалами до остановки кровотечения. Для поддержания эффекта вводят еще одну дозу. Возможен режим однократного введения дозы из расчета 270 мкг/кг массы тела. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. Раннее введение препарата позволяет эффективно контролировать кровотечения легкой и средней тяжести в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки.

Кровотечения тяжелой степени

Доза составляет 90 мкг/кг, препарат можно вводить на этапе транспортировки в клинику. Дальнейшая схема лечения зависит от типа и тяжести кровотечения. Препарат вводят каждые 2 ч до остановки кровотечения. При наличии показаний для продолжения терапии интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения. В зависимости от показаний продолжительность лечения может составлять 2-3 недели и более.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции

Непосредственно перед вмешательством или операцией вводится доза 90 мкг/кг. Вторая доза вводится через 2 ч, а затем препарат вводится с 2-3-часовым интервалом на протяжении первых 24-48 ч. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6-8 ч. Общая продолжительность применения препарата может составлять 2-3 недели.

Дефицит фактора VII

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при хирургических операциях или инвазивных вмешательствах рекомендуемые дозы составляют 15-30 мкг/кг массы тела. Препарат вводят каждые 4-6 ч до достижения гемостаза.

Тромбастения Гланцмана

Доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических операций или инвазивных вмешательств составляет 90 мкг (80-120 мкг)/кг массы тела. Препарат вводят каждые 2 ч. Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трех доз. Основным методом лечения больных тромбастенией Гланцмана без рефрактерности является применение тромбоцитарной массы.

Правила приготовления инъекционного раствора

1.Нагреть флаконы с препаратом Коагил-VII (лиофилизатом) и ампулы с водой для инъекций до комнатной температуры (но не выше 37°С), например, подержав флакон и ампулу в руках.

2.Снять защитный колпачок с флакона.

3.Обработать резиновую пробку флакона и горлышко ампулы спиртовыми тампонами. Дать им высохнуть перед использованием.

4.Открыть блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие.

5.Открыть блистерную упаковку иглы, отогнув до середины бумажное покрытие.

6.Надеть стерильную иглу на шприц, не вынимая ее из защитного колпачка. Необходимо следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другой поверхностью. Отложить шприц с иглой до следующей манипуляции.

7.Вскрыть ампулу с водой для инъекций.

8.Снять защитный колпачок с иглы.

9.Набрать в шприц следующее количество воды для инъекций: для флакона с дозировкой 1.2 мг - 2 мл; для флакона с дозировкой 2.4 мг - 4 мл; для флакона с дозировкой 4.8 мг - 8 мл.

1 мл = деление на шприце 1 см³

10.Ввести нужный объем воды для инъекций через эту же иголку во флакон с необходимой дозировкой препарата Коагил-VII, медленно нажимая на стержень поршня. Шприц следует держать слегка наклоненным в направлении вниз. Струя воды не должна попадать непосредственно на лиофилизат, т.к. это может вызвать образование пены.

11.Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится. Не встряхивать флакон. Убедиться в том, что порошок полностью растворился.

12.Держа флакон в перевернутом состоянии (вверх дном), набрать из него раствор в шприц, медленно и плавно оттянув поршень. Следует убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц.

13.Не меняя положения поршня, снять иглу со шприца. Выпустить воздух из шприца.

14.Открыть блистерную упаковку с инъекционным фильтром.

15.Надеть инъекционный фильтр на шприц. Следует следить за тем, чтобы не было соприкосновения руки или другой поверхности с частями инъекционогго фильтра, в которые вставляется шприц и система для в/в вливания.

16.Присоединить шприц к прилагаемой системе для в/в вливания, повернув инъекционный фильтр по часовой стрелке до упора. Выпустить воздух из шприца с присоединенным инъекционным фильтром и системой для в/в вливания. Ввести раствор в/в струйно (болюсно) в течение 2-5 мин.

Если требуется введение более одного флакона, то следует приготовить раствор в каждом флаконе с помощью прилагаемого растворителя (вода, для инъекций), а затем соединить растворы в более крупном шприце (не прилагается) и ввести препарат в обычном порядке.

Раствор препарата Коагил-VII рекомендуется использовать сразу после приготовления.

• абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных АСТ (ACT) или АЛТ (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Крсмофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло).

С осторожностью:

• сахарный диабет;
• нейропатия;
• печеночная недостаточность;
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

• повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров;
• повышенная чувствительность к активному компоненту препарата и вспомогательным веществам.

С осторожностью следует применять при размозженных ранах, распространенном атеросклерозе, тромботических осложнениях, сепсисе, недавно перенесенных хирургических операциях в связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений или ДВС-синдрома.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом Икземпра были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения шнтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела;

нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: «приливы» с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения;

редкие: коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, кошитивные нарушения;

Бактериальные и паразитарные инфекции:

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата:

очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение;

редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

редкие: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы:

частые: гиперчувствительность.

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гипернигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц,

нечастые: мышечная слабость,

редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения:

частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия,

редкие: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Нарушения обмена веществ и системы питания:

очень частые: анорексия;

частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз;

редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота;

частые: гастроэзофагсальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит;

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - уменьшение числа тромбоцитов и снижение уровня фибриногена, повышение уровня протромбина, Д-димера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях (преимущественно при повышенном риске) развивается артериальный тромбоз - нарушения цереброваскулярного кровообращения (инфаркт мозга и ишемия мозга), стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт кишечника; венозный тромбоз - тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, редко - повышение уровня АЛТ, ЩФ, ЛДГ.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, покраснение кожных покровов.

Прочие: редко - озноб, лихорадка, боль (в т.ч. в месте инъекций), головная боль, слабость, повышенное потоотделение. Описаны отдельные случаи появления антител к фактору VII после применения эптакога альфа (активированного) у пациентов с дефицитом фактора VII. Этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII.

Препарат Икземпра (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к так санам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Рекомбинантный фактор свертывания VIIa, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (ВНК-клетки). Молекулярная масса составляет приблизительно 50 000 дальтон.

Механизм действия заключается в связывании фактора свертывания крови VIIa с высвободившимся тканевым фактором в зоне повреждения. Образовавшийся комплекс стимулирует переход факторов свертывания крови IX и X в активную форму IXa и Ха. Затем фактор свертывания крови Ха запускает начальные процессы превращения протромбина (II) в тромбин. Тромбин путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки, а также способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови V и VIII в зоне повреждения.

В фармакологических дозах эптаког альфа (активированный) напрямую без участия тканевого фактора переводит фактор свертывания крови X в активную форму Ха на поверхности активированных тромбоцитов в зоне повреждения, что приводит к образованию больших количеств тромбина из протромбина. Таким образом, фармакодинамический эффект рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Ха с последующим ускорением синтеза в каскаде ферментативных реакций свертывающей системы крови тромбина и фибрина.

При применении эптакога альфа (активированного) нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Абсорбция

При назначении препарата Икземпра в виде ионотерапии в дозировке 40 мг/м² значение C_max было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - 2143 нг×ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0.65/0.85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение

T_1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1.6% и 5.6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: различий фармакокинетичсских параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1.5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

По данным литературы T_1/2 рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa у взрослых составляет 2-2.5 ч, у детей T_1/2 короче. Средний клиренс рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa составляет 31.8 мл/ч/кг, клиренс у детей выше в среднем в 2 раза.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение препарата Коагил-VII при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует ограничить строгими показаниями.

Противопоказан детям до 18 лет.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий препаратом Икземпра следует провести премедикацию блокаторами Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. 11ри развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезияи, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 х ВГН токсичность препарата Икземпра в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипергермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диессминированное внутрисосудистое коагулирование, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрилыюй нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродиззетезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), случаев смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Препарат Икземпра в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2.5×ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1×ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецигабина была выше (1.9%), по сравнению с монотерапией капецитабином (0.3%). Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Икземпра у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата Икземпра входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Пациенты с повышенным риском развития ДВС-синдрома подлежат строгому наблюдению за клиническим состоянием и показателями коагулограммы.

При применении препарата Коагил-VII в домашних условиях пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения. Если кровотечение остановить не удается, госпитализация обязательна. Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 ч.

У пациентов с дефицитом фактора свертывания крови VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII до и после введения препарата Коагил-VII. Если активность фактора свертывания крови VIIa не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител.

Пациенты, у которых существует риск развития венозного тромбоза, обусловленный сопутствующими заболеваниями, наличием тромбоза в анамнезе, иммобилизацией в послеоперационном периоде или катетеризацией вены, нуждаются в тщательном наблюдении.

Перед использованием следует проверить раствор на прозрачность и наличие включений. При наличии включений раствор использовать нельзя.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецигабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецигабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и Коагил-VII.

Антифибринолитические средства снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например, в полости рта. Однако возможность комбинированного применения антифибринолитиков и препарата Коагил-VII не изучалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует вводить Коагил-VII в одном шприце с любыми другими лекарственными препаратами.

Описаны единичные случаи передозировки препаратом Икземпра. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечиые боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.