Икземпра и Логимакс

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

• артериальная гипертензия.

Препарат может применяться в случаях, когда лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, применяемых в качестве монотерапии, не оказывают клинически значимого эффекта.

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Икземпра следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и
• блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами Н₁- и Н₂ - гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Икземпра или внутрь за 12 и 6 часов до инфузии препарата Икземпра).

Рекомендуемая доза препарата Икземпра, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еда) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Икземпра при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Рекомендации по корректировке дозы препарата.

Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Икземпра при токсических реакциях

Нарушения функции почек

Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.

Поражения печени

При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скоррегировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.

Таблица 2: Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Пожилые пациенты

Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Одновременно проводимая терапия

Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м².

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Растворение препарата:

Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20-25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона! Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!

В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.

Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении. Приготовление раствора для инфузии:

Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь рН от 6,0 до 9,0:

• Раствор Рингера лактата

• Раствор Рингера ацетата

• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его рН следует довести до рН > 6,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 1 мл (диапазон концентраций от 4,2% до 8,4%) на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).

При приготовлении раствора для инфузии следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгсксил) фталат].

Итоговая концентрация раствора для инфузии препарата Икземпра должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.

Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузии используйте следующие формулы:

• Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора

• Итоговая концентрация раствора для инфузии = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)

Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов. Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузий должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Препарат назначают внутрь. Таблетки следует принимать утром, запивая водой, не делить, не дробить и не разжевывать. Препарат можно применять натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Доза Логимакса подбирается индивидуально. При выборе начальной дозы рекомендуется учитывать эффект ранее принимаемых доз бета-адреноблокаторов или блокаторов медленных кальциевых каналов.

Для взрослых и пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 1 таб. 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить (по 1 таб. 2 раза/сут).

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови. Нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с нарушением функции почек, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Обычно нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с циррозом печени, т.к. метопролол связывается с белками крови лишь в незначительной степени (5-10%). При наличии симптомов серьезного нарушения функции печени (например, пациенты, перенесшие операции по шунтированию) не следует превышать дозу Логимакса 5 мг/47.5 мг.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

• абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных АСТ (ACT) или АЛТ (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Крсмофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло).

С осторожностью:

• сахарный диабет;
• нейропатия;
• печеночная недостаточность;
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

• AV-блокада II и III степени;
• СССУ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (отек легких, гипоперфузия или артериальная гипотензия) и непрерывная или прерывистая инотропная терапия агонистами β-адренорецепторов;
• подозрение на острую стадию инфаркта миокарда (ЧСС менее 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическим АД менее 100 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда;
• симптоматическая брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• выраженные облитерирующие нарушения периферического кровообращения при угрозе развития гангрены;
• беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину или метопрололу или другим компонентам препарата.

С осторожностью (сопоставляя пользу/риск) следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, инфаркте миокарда, артериальной гипотензии, остром метаболическом ацидозе, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

У больных бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких необходимо осуществлять сопутствующую терапию бета₂-адреномиметиками. В случае, когда пациент начинает принимать Логимакс , может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметиков.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом Икземпра были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения шнтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела;

нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: «приливы» с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения;

редкие: коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, кошитивные нарушения;

Бактериальные и паразитарные инфекции:

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата:

очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение;

редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

редкие: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы:

частые: гиперчувствительность.

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гипернигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц,

нечастые: мышечная слабость,

редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения:

частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия,

редкие: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Нарушения обмена веществ и системы питания:

очень частые: анорексия;

частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз;

редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота;

частые: гастроэзофагсальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит;

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицировалась следующим образом: часто (≥1/100), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

К наиболее часто встречаемым побочным реакциям при приеме Логимакса относятся головная боль (11%), отек лодыжек, покраснение лица, а также головная боль, головокружение, усталость, тошнота.

Данные побочные реакции могут наблюдаться в начале лечения или при увеличении дозы и обычно проходят самостоятельно. Большинство данных эффектов объясняется вазодилатирующими свойствами фелодипина.

Фелодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, сопровождающееся ощущением жара, отек лодыжек; иногда - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия, снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у предрасположенных пациентов может вызывать обострение стенокардии, лейкоцитопластический васкулит.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение.

Со стороны половой системы: иногда - импотенция, сексуальная дисфункция.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: иногда - экзантема, зуд; очень редко - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (губ или языка), реакции повышенной чувствительности.

Прочие: менее часто - чувство усталости; очень редко - лихорадка.

Имеются отдельные сообщения о нарушении сна, однако связь с приемом фелодипина не установлена.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой оболочки языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Этого побочного эффекта можно избежать или уменьшить степень его проявления при помощи тщательной гигиены полости рта.

Гипергликемия, которая является специфичной для этой группы препаратов, на фоне приема фелодипина отмечалась только в отдельных случаях.

Метопролол

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль, чувство усталости; иногда - парестезии, нарушения сна; редко - депрессии, снижение способности к концентрации внимания, кошмарные сновидения, нарушение памяти, повышенная нервная возбудимость, чувство тревоги, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, похолодание конечностей; иногда - обратимое усиление симптомов сердечной недостаточности; редко - аритмии, обморок, отеки, нарушения проводимости (увеличение времени проведения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или астматическими заболеваниями.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, сухость и/или раздражение глаз, звон в ушах.

Дерматологические реакции: редко - гипергидроз, выпадение волос, обострение псориаза, фотосенсибилизация.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.

Прочие: иногда - увеличение массы тела, боль в груди; редко - обратимое нарушение либидо, реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось об отдельных случаях артралгии, гепатита, мышечного спазма, сухости во рту, конъюнктивита, ринита, гангрены у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Препарат Икземпра (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к так санам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Антигипертензивный препарат комбинированного состава. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Взаимодополняющий механизм действия фелодипина, снижающего ОПСС, и метопролола, уменьшающего сердечный выброс, приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту и лучшей переносимости по сравнению с монотерапией фелодипином и метопрололом. При приеме Логимакса снижение АД стабильно и эффективно в течение всего интервала между приемами доз (24 ч).

Фелодипин

Фелодипин - производное дигидропиридина, является вазоселективным блокатором медленных кальциевых каналов и предназначен для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Фелодипин представляет собой рацемическую смесь.

Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает отрицательного инотропного эффекта на сократимость или проводимость сердца.

Антигипертензивный эффект фелодипина обусловлен уменьшением ОПСС. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в горизонтальном положении, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развития ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса, которое нивелируется при комбинации с бета-адреноблокаторами. Действие фелодипина на АД и ОПСС коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. После достижения стабильной равновесной концентрации в плазме фелодипина антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к обратному развитию гипертрофии левого желудочка.

Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей. Показано, что фелодипин оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на содержание липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении фелодипина в течение 6 мес не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы. Фелодипин можно также назначать пациентам с пониженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, и пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках, обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом (за счет снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды). Фелодипин не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и экскрецию альбумина.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный антагонист β₁-адренорецепторов, не влияет в терапевтических дозах на β₂-адренорецепторы, локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах. Оказывает незначительное мембраностабилизирующее действие и не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Бета-адреноблокаторы обладают отрицательным инотропным и хронотропным эффектом. Метопролол уменьшает стимулирующий эффект катехоламинов на миокард и способствует снижению ЧСС, сердечного выброса и АД. В состоянии стресса при повышенной секреции адреналина метопролол не препятствует нормальной физиологической вазодилатации.

В терапевтических дозах метопролол оказывает меньший сократительный эффект на мускулатуру бронхов, чем неселективные бета-адреноблокаторы.

Метопролол в меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы влияет на секрецию инсулина и метаболизм углеводов, в связи с чем метопролол может назначаться пациентам с сахарным диабетом. Метопролол оказывает меньший эффект на такие сердечно-сосудистые реакции при гипогликемии, как тахикардия. При терапии метопрололом содержание глюкозы в крови восстанавливается до нормального уровня быстрее, чем при терапии неселективными бета-адреноблокаторами.

Метопролол снижает повышенное АД как в положении стоя, так и в горизонтальном положении, а также при физической нагрузке. В начале терапии метопролол вызывает усиление ОПСС. Однако при длительном лечении отмечается снижение АД вследствие снижения ОПСС при неизмененном сердечном выбросе. У больных с артериальной гипертензией метопролол снижает смертность от сердечно-сосудистых осложнений.

На фоне приема метопролола не отмечено изменений электролитного баланса крови.

Абсорбция

При назначении препарата Икземпра в виде ионотерапии в дозировке 40 мг/м² значение C_max было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - 2143 нг×ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0.65/0.85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение

T_1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1.6% и 5.6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: различий фармакокинетичсских параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1.5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Фелодипин

Всасывание

Показатель системной биодоступности фелодипина составляет около 15% и не зависит от приема пищи. Прием пищи воздействует на скорость абсорбции фелодипина, приводя к увеличению C_max в плазме крови приблизительно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%. V_d в равновесном состоянии приблизительно 10 л/кг. Не кумулирует. C_ss достигается через 5 дней.

Метаболизм

Фелодипин метаболизируется в печени, все метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 фелодипина в конечной фазе - около 25 ч. Общий плазменный клиренс составляет в среднем 1.2 л/мин.

Около 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 0.5% выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушенной функцией печени и лиц пожилого концентрация фелодипина в плазме крови увеличивается. Вместе с тем, возрастной признак лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина.

При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Метопролол

Всасывание и метаболизм

Метопролол полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. Подвергается метаболизму в печени с образованием 3 основных метаболитов, не обладающих фармакологической активностью и не имеющих клинического значения.

Выведение

Около 5% принятой дозы метопролола выводится в неизмененном виде почками, остальная часть выводится в виде метаболитов.

Фелодипин + Метопролол

Прием Логимакса не приводит к изменению биодоступности компонентов, по сравнению с раздельным одновременным приемом фелодипина и метопролола. Показатели абсорбции не зависят от приема пищи.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Логимакс не следует назначать при беременности.

В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на данных, полученных на животных, фелодипин не должен назначаться при беременности. Блокаторы медленных кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение длительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Метопролол может применяться при беременности и в период лактации только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию у плода, новорожденных и у детей, находящихся на грудном вскармливании. Это следует учитывать при решении вопроса о назначении препарата в III триместре беременности и непосредственно перед родами.

Фелодипин и метопролол проникают в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинами в период лактации не исключает риск воздействия препарата на ребенка, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан детям до 18 лет.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий препаратом Икземпра следует провести премедикацию блокаторами Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. 11ри развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезияи, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 х ВГН токсичность препарата Икземпра в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипергермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диессминированное внутрисосудистое коагулирование, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрилыюй нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродиззетезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), случаев смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Препарат Икземпра в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2.5×ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1×ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецигабина была выше (1.9%), по сравнению с монотерапией капецитабином (0.3%). Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Икземпра у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата Икземпра входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении с препаратами дигиталиса.

Логимакс может усиливать симптомы нарушения периферического кровообращения.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), аортальном стенозе, нарушениях функции печени, остром инфаркте миокарда, остром инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью, артериальной гипотензии, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда, остром метаболическом ацидозе. Не рекомендуется начинать лечение Логимаксом у пациентов, ранее не получавших антигипертензивную терапию.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам со скрытой или выявленной сердечной недостаточностью без соответствующей терапии.

Применение Логимакса может оказывать влияние на углеводный обмен или маскировать гипогликемию, вместе с тем, при применении Логимакса риск воздействия на углеводный обмен меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

В отдельных случаях, имеющиеся нарушения AV-проводимости могут усиливаться, приводя к AV-блокаде.

Пациентам, принимающим Логимакс , не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила.

У пациентов со стенокардией Принцметала частота и тяжесть приступов стенокардии может увеличиваться вследствие спазма коронарных сосудов, вызванной стимуляцией альфа-адренорецепторов. В связи с этим, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы данной группе пациентов. Следует применять с осторожностью бета₁-адреноблокаторы.

На фоне приема бета-адреноблокаторов анафилактический шок может принимать более тяжелую форму. Применение эпинефрина (адреналина) в обычно применяемой дозировке не всегда приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту.

Пациентам с феохромоцитомой рекомендуется одновремено с Логимаксом назначать альфа-адреноблокаторы.

Совместное применение препаратов, индуцирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту от приема препарата. Следует избегать совместного назначения таких препаратов.

Совместное применение препаратов, ингибирующих ферментную систему CYP3A4, приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови.

Следует избегать приема Логимакса с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Необходимо избегать резкой отмены приема бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с высоким риском, из-за возможного усиления симптомов хронической сердечной недостаточности и увеличения риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти. При необходимости отмену Логимакса следует проводить постепенно путем снижения дозы в течение 1-2 недель.

В случае хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога, что пациент принимает Логимакс . Не рекомендуется прекращать лечение бета-адреноблокаторами пациентам, которым предстоит оперативное вмешательство.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении Логимакса может наблюдаться головокружение и усталость.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецигабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецигабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Совместный прием с веществами, взаимодействующими с системой ферментов цитохрома Р450, может повлиять на концентрацию фелодипина и метопролола в плазме крови. Не отмечается взаимодействия между фелодипином и метопрололом, поскольку они метаболизируются при помощи различных изоферментов системы цитохрома Р450.

Фелодипин

Фелодипин является субстратом для CYP3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие изоферменты системы цитохрома P450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также настойка зверобоя), усиливают метаболизм фелодипина. Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и C_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами CYP3A4.

Противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин) и ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами ферментной системы CYP3A4. При совместном назначении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, АUС - в 6 раз. При совместном назначении эритромицина C_max и АUС фелодипина увеличивается приблизительно в 2.5 раза. Следует избегать совместного назначения фелидипина и ингибиторов CYP3A4.

Сок грейпфрута ингибирует ферментную систему CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и АUС фелодипина приблизительно в 2 раза. Следует избегать совместного применения.

Фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

При совместном назначении циклоспорина и фелодипина C_max фелодипина увеличивается на 150%, АUС увеличивается на 60%. Однако, воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и АUС фелодипина на 55%.

Метопролол

Следует избегать совместного назначения Логимакса со следующими препаратами.

Барбитураты (исследование проводилось с фенофарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции ферментов.

При назначении пропафенона 4 пациентам, получавшим лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у 2 пациентов отмечались побочные эффекты, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования на 8 добровольцах. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством изофермента CYP2D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами бета-адреноблокатора, совместное назначение Логимакса и пропафенона не представляется целесообразным.

Комбинация бета-адреноблокаторов (атенолола, пропранолола и пиндолола) и верапамила может вызывать брадикардию и приводить к снижению АД. Верапамил и бета-адреноблокаторы имеют взаимодополняющий ингибирующий эффект на AV-проводимость и функцию синусового узла.

Комбинация Логимакса со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы.

Антиаритмические средства класса I и бета-адреноблокаторы могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта, который может приводить к серьезным гемодинамическим побочным эффектам у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. Также следует избегать подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением АV-проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до α-гидроксиметопролола в 2.5 раза. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Гипертензивные реакции при резкой отмене клонидина могут усиливаться при совместном приеме бета-адреноблокаторов. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема бета-адреноблокаторов следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

Дилтиазем и бета-адреноблокаторы взаимно усиливают ингибирующий эффект на АV-проводимость и функцию синусового узла. При комбинации метопролола с дилтиаземом отмечались случаи выраженной брадикардии.

НПВС ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее документировано для индометацина. Не отмечено описанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком описанной реакции не отмечалось.

Фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако бета-адреноблокаторы могут вызывать реакции пародоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные бета-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин (адреналин). Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов.

Хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление блокады β-адренорецепторов. Полагают, что подобное взаимодействие характерно и для других бета-адреноблокаторов, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2D6.

Совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный T_1/2 амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при сочетанном применении с циметидином, гидралазином, селективными ингибиторами серотонина, такими как пароксетин, флуоксетин и сертралин.

Пациенты, одновременно принимающие метопролол и другие бета-адреноблокаторы (глазные капли) или ингибиторы МАО, должны находиться под тщательным наблюдением.

На фоне приема бета-адреноблокаторов ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие.

На фоне приема бета-адреноблокаторов пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы последних.

Описаны единичные случаи передозировки препаратом Икземпра. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечиые боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Токсичность

При применении фелодипина в дозе 10 мг у 2-летнего ребенка была отмечена незначительная интоксикация. Фелодипин в дозе 150-200 мг у 17-летнего пациента и в дозе 250 мг у взрослого вызвал интоксикацию от незначительной степени до умеренной. Вероятно, фелодипин оказывает более значимый эффект на периферическое кровообращение, чем на сердце, по сравнению с другими препаратами данной терапевтической группы.

Метопролол в дозе 7.5 г у взрослого вызвал интоксикацию с летальным исходом. У 5-летнего ребенка, принявшего 100 мг метопролола, после промывания желудка не отмечалось признаков интоксикации. Прием метопролола в дозе 450 мг 12-летним ребенком привел к умеренной интоксикации. Прием метопролола в дозе 1.4 г и 2.5 г взрослыми вызвал умеренную и тяжелую интоксикацию, соответственно. Прием метопролола в дозе 7.5 г взрослым привел к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

В случае передозировки препаратами пролонгированного действия симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема, тяжелые симптомы могут возникать и через несколько дней после приема.

При передозировке фелодипина наблюдается наибольшее воздействие на сердечно- сосудистую систему: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, AV-блокада, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков, головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги, одышка, отек легких (не сердечный) и апноэ; возможно развитие респираторного дистресс-синдрома у взрослых; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, приливы, гипотермия, тошнота и рвота.

При передозировке метопрололом наиболее серьезными являются симптомы со стороны сердечно- сосудистой системы, однако иногда, особенно у детей и подростков, могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление легочной функции, брадикардия, AV-блокада I-III степени, асистолия, выраженное снижение АД, слабая периферическая перфузия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, угнетение функции легких, апноэ, а также, повышенная усталость, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, повышенное потоотделение, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия; воздействие на почки; транзиторный миастенический синдром. Сопутствующий прием алкоголя, антигипертензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин - 2 ч после приема препарата.

Лечение

Фелодипин

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка, в ряде случае эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Проводят симптоматическую терапию.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). Проводят контроль ЭКГ. При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей и адекватная вентиляция легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки. В случае брадикардии и AV-блокады назначают атропин 0.5-1 мг в/в взрослым (20-50 мкг/кг детям), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин в дозе 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Артериальную гипотензию корректируют в/в введением жидкости. При необходимости инфузионно вводят адреналин или допамин. При острой интоксикации может назначаться глюкагон. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. При судорогах назначают диазепам. Проводится другое симптоматическое лечение.

Метопролол

Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка.

Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). При необходимости - поддержание проходимости дыхательных путей (интубация) и адекватная вентиляция легких. Восполнение ОЦК и инфузии глюкозы. Проводят контроль ЭКГ. Назначают атропин в дозе 1-2 мг в/в, при необходимости повторяют введение (особенно в случае вагусных симптомов). В случае (подавления) депрессии миокарда показано инфузионное введение добутамина или допамина. Можно также применять глюкагон в дозе 50-50 мкг/кг в/в с интервалом 1 мин. В некоторых случаях может быть эффективно добавление к терапии адреналина. При аритмии и расширенном желудочковом (QRS) комплексе инфузионно вводят растворы натрия хлорида или натрия бикарбоната. Возможна установка искусственного водителя ритма. При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. Для купирования бронхоспазма может применяться тербуталин (инъекционно или с помощью ингаляций). Проводится симптоматическое лечение.