Икземпра и Ньювелонг

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

• депрессия (лечение, профилактика рецидивов).

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Икземпра следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и
• блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами Н₁- и Н₂ - гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Икземпра или внутрь за 12 и 6 часов до инфузии препарата Икземпра).

Рекомендуемая доза препарата Икземпра, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еда) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Икземпра составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Икземпра при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Рекомендации по корректировке дозы препарата.

Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Икземпра при токсических реакциях

Нарушения функции почек

Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.

Поражения печени

При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скоррегировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.

Таблица 2: Рекомендуемые дозы препарата Икземпра при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

^а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

^b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Пожилые пациенты

Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Одновременно проводимая терапия

Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м².

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Растворение препарата:

Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20-25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона! Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!

В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.

Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл. Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении. Приготовление раствора для инфузии:

Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь рН от 6,0 до 9,0:

• Раствор Рингера лактата

• Раствор Рингера ацетата

• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его рН следует довести до рН > 6,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 1 мл (диапазон концентраций от 4,2% до 8,4%) на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).

При приготовлении раствора для инфузии следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгсксил) фталат].

Итоговая концентрация раствора для инфузии препарата Икземпра должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.

Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузии используйте следующие формулы:

• Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора

• Итоговая концентрация раствора для инфузии = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)

Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Неиспользованный раствор для инфузий должен уничтожаться в соответствии с процедурой, предусмотренной для всех противоопухолевых препаратов. Раствор для инфузий стабилен в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре и освещении. Раствор для инфузий должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Венлафаксин следует принимать внутрь с пищей, не разжевывая и запивая жидкостью 1 раз/сут, желательно в одно и тоже время, утром или вечером.

Эффективная доза для лечения депрессии обычно лежит между 75 мг и 225 мг. Лечение должно начинаться с 75 мг 1 раз/сут. Заметный эффект появится спустя 2-4 недели лечения стандартной адекватной дозой. Если клинический результат неудовлетворителен, доза может быть увеличена до 150 мг, затем до 225 мг. Максимально допустимая суточная доза - 375 мг, однако следует учитывать, что применение высоких доз недостаточно изучено. Во всех случаях высокие дозы должны применяться под пристальным наблюдением врача. Дозы могут увеличиваться с интервалом около 2 недель или более, минимум 4 дня между каждым увеличением. Если через 2-4 недели положительной динамики не наблюдается, лечение следует прекратить.

Поддерживающее лечение

Общепринято, что острые приступы глубокой депрессии требуют 4-6 месяцев терапии. У некоторых пациентов может потребоваться более продолжительное лечение. Врач должен периодически переоценивать полезность длительного лечения Венлафаксином для каждого пациента в отдельности.

Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание синдрома отмены: при 1 курсе лечения в течение 6 недель и более период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 недель и зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента.

При нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации - 10-70 мл/мин) суточная доза должна быть сокращена на 25-50%.

При гемодиализе суточная доза должна быть сокращена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести суточная доза должна быть сокращена на 50% или более.

• абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных АСТ (ACT) или АЛТ (АЛТ), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Крсмофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло).

С осторожностью:

• сахарный диабет;
• нейропатия;
• печеночная недостаточность;
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

• одновременное назначение с ингибиторами МАО;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к венлафаксину или другому компоненту препарата;

С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, тахикардия, судороги в анамнезе, внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, гипонатриемия, гиповолемия, обезвоживание, одновременный прием диуретиков, суицидальные наклонности, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, почечная/печеночная недостаточность.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии препаратом Икземпра были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20% пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения шнтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела;

нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: «приливы» с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения;

редкие: коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, кошитивные нарушения;

Бактериальные и паразитарные инфекции:

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата:

очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение;

редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

редкие: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы:

частые: гиперчувствительность.

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гипернигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани:

очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц,

нечастые: мышечная слабость,

редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения:

частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия,

редкие: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Нарушения обмена веществ и системы питания:

очень частые: анорексия;

частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз;

редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота;

частые: гастроэзофагсальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка эзофагит;

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Часто бывает трудно отличить нежелательные эффекты от симптомов депрессии. Степень большинства побочных эффектов зависит от дозы. Оценка частоты:

Очень часто: >1/10;

Часто: > 1/100 < 1/10;

Нечасто: > 1/1000 < 1/100;

Редко: > 1/10 000 < 1/1000;

Очень редко:< 1/10 000 включая отдельные сообщения;

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - нарушение кроветворения (включая агранулоцитоз, апластическую анемию, нейтропению и панцитопению).

Со стороны иммунной системы: нечасто - фотосенсибилизация; очень редко - анафилаксия.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гиперпролактинемия.

Расстройства метаболизма и питания: часто - гиперхолестеринемия (особенно связанные с долговременным лечением и, возможно, с применением больших доз), снижение массы тела; нечасто - гипонатриемия, увеличение массы тела; редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, повышенный мышечный тонус, парестезия, седация, тремор, бессонница, сонливость, нервозность, агрессия, аномальные сновидения, расстройства оргазма (мужчины), зевота, снижение аппетита, анорексия, слабость, утомляемость, астения; нечасто - миоклония, апатия, галлюцинации, возбуждение, расстройства оргазма (женщины); редко - серотонинергический синдром, злокачественный нейролептический синдром, судороги, акатизия, мания или гипомания; очень редко - экстрапирамидальные реакции (включая дистопию и дискинезию), поздняя дискинезии, делирий.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, аномалии восприятия; нечасто - шум в ушах

Со стороны сердечо-сосудистой системы: часто - повышение АД, вазодилатация (очень часто чувство прилива жара), экхимоз, кровотечение из слизистых оболочек; нечасто - аритмии (включая тахикардию), снижение АД, постуральная гипотензия, обморок; редко - геморрагия (включая церебральную геморрагию), желудочно-кишечные кровотечения; очень редко - удлинение интервала QT и расширение комплекса QRS, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия (включая torsade des pointes), декомпенсация сердечной недостаточности, сердечная недостаточность.

Со стороны органов дыхания: очень редко - легочная эозинофилия с нарушением дыхания, боль в груди.

Со стороны органов пищеварения: часто - запор, снижение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия; нечасто - бруксизм, изменение вкусовых ощущений, диарея; нарушение печеночных функциональных проб; редко - гепатит; очень редко - панкреатит.

Со стороны кожных покровов: часто - повышенная потливость (включая ночную профузную потливость); нечасто - дерматиты, алопеция, фотосенсибилизация, сыпь; очень редко - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, зуд, почесуха, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушение мочеиспускания (наиболее часто - прерывистое мочеиспускание), нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, снижение либидо; нечасто - задержка мочи. меноррагия, нарушение оргазма у женщин.

Изменение лабораторных показателей: редко - увеличенное время кровотечения.

При возникновении синдрома отмены: головокружение, головная боль, астения, повышенная утомляемость, нарушения сна (изменение характера сновидений, сонливость или бессонница, затруднение засыпания), гипомания, тревожность, повышенная нервная возбудимость, спутанность сознания, парестезии, повышенное потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не требуют лечения).

Препарат Икземпра (иксабепилон) является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного полипетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIll-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к так санам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIll-изоформ тубулина, либо индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Венлафаксин - структурно новый антидепрессант, который является рацематом с двумя активными энантиомерами. Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с его потенцирующим влиянием на нейромедиаторную активность в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.

Абсорбция

При назначении препарата Икземпра в виде ионотерапии в дозировке 40 мг/м² значение C_max было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - 2143 нг×ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0.65/0.85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение

T_1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1.6% и 5.6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: различий фармакокинетичсских параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1.5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Абсорбция - не менее 92% от однократно принятой внутрь дозы венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина около 45%. После однократного приема таблеток венлафаксина C_max венлафаксина и ОДВ в плазме достигается в пределах 6.0±1.5 и 8.8±2.2 ч, соответственно. T_1/2 препарата пролонгированного действия равно 15±6 ч и лимитируется скоростью абсорбции.

Венлафаксин и ОДВ на 27% и 30%, соответственно, связываются с белками плазмы.

Венлафаксин подвергается выраженному метаболизму первого прохождения в печени с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP2D6) с образованием активного метаболита О-десметилвенлафаксина. Венлафаксин также метаболизируется изоферментами CYP3A3/4 до N-десметилвенлафаксина и других метаболитов. У пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 наблюдается в 2-3 раза большая экспозиция венлафаксина и в 2-3 раза меньшая экспозиция активного метаболита ОДВ.

Клиренс венлафаксина в плазме равен 1.3 л/ч/кг, а для активного метаболита ОДВ - 0.4 л/ч/кг. T_1/2 венлафаксина равен 15 ч и ОДВ -11ч.

Особые группы пациентов

Пол и возраст существенно не влияют на фармакокинетику венлафаксина. Не наблюдалось накопления венлафаксина или ОДВ во время длительного приема у здоровых субъектов. При печеночной и почечной недостаточности от умеренной до тяжелой степени отмечалось снижение метаболизма венлафаксина и выведение ОДВ, что приводило к повышению C_max, снижению клиренса и удлинению T_1/2. Снижение общего клиренса препарата наиболее выражено у больных при клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин. Прием венлафаксина с пищей не влияет ни на абсорбцию венлафаксина, ни на последующее образование ОДВ.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Противопоказан детям до 18 лет.

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий препаратом Икземпра следует провести премедикацию блокаторами Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. 11ри развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезияи, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 х ВГН токсичность препарата Икземпра в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипергермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диессминированное внутрисосудистое коагулирование, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрилыюй нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродиззетезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), случаев смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Препарат Икземпра в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2.5×ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1×ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецигабина была выше (1.9%), по сравнению с монотерапией капецитабином (0.3%). Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Икземпра у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата Икземпра входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

У пациентов (младше 24 лет) с депрессией или другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении венлафаксина пациентам младше 24 лет следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Для пациентов с сахарным диабетом, лечение СИОЗС/СИОЗН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина) может влиять на уровень глюкозы. Доза инсулина и/или пероральных антидиабетических средств должна корректироваться.

На фоне лечения у пациентов с гиповолемией или у обезвоженных больных (в т.ч. пожилых пациентов и принимающих диуретики) может развиться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Осторожное дозирование и регулярный контроль применяются в следующих случаях:

• узкоугольная глаукома, повышенное внутриглазное давление (т.к. венлафаксин обладает слабым м-холиноблокирующим эффектом),
• заболевания сердечно-сосудистой системы (нарушение проводимости, стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, желудочковая аритмия, артериальная гипертензия или гипотензия).

В ходе долговременного лечения венлафаксином необходимо контролировать концентрацию сывороточного холестерина. При появлении гиперхолестеринемии следует рассмотреть вопрос о переходе на другой антидепрессант.

У пациентов, принимающих венлафаксин, может быть повышен риск кожных или слизистых кровотечений.

Во время лечения препаратом рекомендуется воздержаться от приема алкоголя.

Влияние на способность вождения и управления механизмами

В период лечения венлафаксином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецигабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецигабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Икземпра, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Недопустимо одновременное применение венлафаксина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Применение венлафаксина возможно не ранее 14 дней с момента прекращения терапии ингибиторами МАО и должно быть прекращено не менее чем за 7 дней до начала приема любого ингибитора МАО из-за риска усиления побочных эффектов.

Усиливает влияние этанола на психомоторные реакции.

При пероральном приеме снижает общий клиренс галоперидола на 42%, увеличивает его AUC на 70% и C_max на 88%.

Венлафаксин не влияет на метаболизм имипрамина и его метаболита 2-гидрокси-имипрамина, хотя общий почечный клиренс 2-гидроксидезипрамина уменьшается, а AUC и C_max увеличиваются примерно на 35%.

Циметидин ингибирует метаболизм первого прохождения венлафаксина, но не оказывает влияния на фармакокинетику О-десметилвенлафаксина (ОДВ). У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).

При одновременном применении венлафаксина с антидепрессантами (селективными ингибиторами обратного захвата серотониниа) (СИОЗС) отмечены продолжительные припадки.

Повышается риск усиления побочных эффектов, включая припадки, при одновременном применении венлафаксина с клозалином, из-за повышения концентрации клозапина в крови.

Венлафаксин должен с осторожностью применяться у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, повышающие риск кровотечений, такие как антикоагулянты, производные салициловой кислоты и НПВП.

При одновременном применении с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени или международного нормализованного отношения

Требуется осторожность при одновременном применении венлафаксина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидин, пароксетин, флуоксетин, перфеназин, галоперидол, левомепромазин), поскольку венлафаксин может нарушать действие других субстратов изофермента CYP2D6, повышая их концентрацию в плазме.

Высокая концентрация венлафаксина может наблюдаться у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6

При одновременном применении препаратов - ингибиторов изофермента CYP3A3/4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) концентрация венлафаксина в плазме крови может быть увеличена.

Не взаимодействует с препаратами лития, а также препаратами, метабилизирующимися изоферментами CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 (в т.ч. алпразоламом, кофеином, карбамазепином, диазепамом, толбутамидом).

Не влияет на концентрацию лекарственных средств в плазме, обладающих высокой степенью связывания с белками.

Описаны единичные случаи передозировки препаратом Икземпра. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечиые боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Симптомы: (часто возникают при одновременном приеме этанола): нарушение сознания (от сонливости до комы), а также возбуждение, желудочно-кишечные расстройства, такие как рвота, диарея; тремор, изменение электрокардиограммы (ЭКГ) (удлинение QT интервала, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия, снижение или (слабое) повышение АД, эпилептические припадки, рабдомиолиз, мидриаз.

Лечение: симптоматическое; контроль ЭКГ и функций жизненно важных органов; при риске аспирации рвоту вызывать не рекомендуется; промывание желудка (если передозировка произошла недавно, либо сохраняются симптомы передозировки); активированный уголь. Форсированный диурез, диализ, гемоперфузия или обменная трансфузия не эффективны. Специфического антидота не существует.