Иксел и Капреомицин

• лечение большого депрессивного эпизода у взрослых.

Препарат принимают внутрь, во время еды.

У пациентов с нормальной функцией почек рекомендованная суточная доза составляет 100 мг. Суточную дозу принимают в 2 приема по 50 мг (по 1 капсуле 50 мг утром и вечером).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от степени снижения функции почек.

Рекомендуется следующая схема подбора дозы:

Продолжительность терапии

Терапия антидепрессантами является симптоматической. Эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев). Длительность применения препарата устанавливает лечащий врач.

Безопасность и эффективность милнаципрана при применении в суточной дозе свыше 100 мг для лечения большого депрессивного эпизода не установлены. В случае отсутствия эффективности при приеме препарата Иксел в дозе 100 мг/сут следует прекратить применение препарата.

Прекращение терапии

Во избежание развития синдрома отмены прекращение терапии следует осуществлять постепенно. Нельзя допускать резкого прекращения лечения после длительного применения препарата.

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis. Средняя доза 1 г/сут, не более 20 мг/кг/сут.

Вводят в/м глубоко, или в/в (капельно, путем инфузии длительностью 60 мин) 1 раз в сут в течение 60-120 дней, далее по 1 г 2 или 3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК).

Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл (исходя из клиренса креатинина):

^а – для больных со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозировками приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

^б - обычная дозировка для больных с нормальной функцией почек, составляющая 1 г/сут и не превышающая 20 мг/кг/сут, вводится в течение 60-120 дней, а затем вводится по 1 г 2 или 3 раза в неделю.

Для в/м введения содержимое флакона (0.5 г, 0.75 г) растворяют в 2 мл 0.9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты до полного растворения содержимого. Вводят путем глубокой в/м инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для в/в капельного введения приготовленный таким же образом раствор капреомицина разбавляют 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 60 мин. Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч. Меры предосторожности при применении. С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нарушении слуха, дегидратации, миастении gravis, паркинсонизме, пожилом возрасте. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и I раз в неделю в ходе лечения. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечалось повреждение почек с некрозом канальцев, повышением концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появлением аномального мочевого осадка. Очень частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у больных, проходивших длительное лечение. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше. В большом проценте этих случаев отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательною обследования больного, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

Всегда назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) больным с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недели или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Действия при пропуске введения одной пли нескольких доз лекарственного препарата.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

• повышенная чувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелое или нестабильное течение ИБС (поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата);
• совместное применение с необратимыми ингибиторами МАО;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациентам в возрасте менее 18 лет в связи с отсутствием долгосрочных данных по безопасности и эффективности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, имеющим в анамнезе указания на нарушение оттока мочи (в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы); пациентам с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца; пациентам с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы; пациентам с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе); пациентам, имеющим нарушения свертываемости крови в анамнезе; пациентам, принимающим диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также пациентам с циррозом печени или нарушениями питания; при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения; пациентам пожилого возраста.

Гиперчувствительность, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст.

С осторожностью. С осторожностью следует применять капреомицин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначают капреомпцип (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в том числе и лекарственной.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - экхимозы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия; частота неизвестна - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство пищевого поведения, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли); нечасто - паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления; редко - дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия, сонливость; нечасто - нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовых ощущений, обморок; редко - острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, паркинсонизм, судороги; частота неизвестна - серотониновый синдром (описание см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"), судороги.

Со стороны органа зрения: нечасто - ощущение сухости глаз, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ощущение шума в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к голове, артериальная гипертензия; нечасто - нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда, болезнь Рейно, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко - стенокардия; частота неизвестна - кардиомиопатия такоцубо.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту; нечасто - колит, гастрит, нарушение моторики ЖКТ, ощущение дискомфорта в ЖКТ, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности ферментов печени; редко - гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения; частота неизвестна - цитолитический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, повышенное потоотделение; нечасто - крапивница, дерматит, дерматоз; редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль; нечасто - ригидность мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание; нечасто - хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль; нечасто - аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы.

Прочие: часто - ощущение усталости; нечасто - лихорадка, боль в груди, озноб, ухудшение самочувствия, общее недомогание, снижение массы тела.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (увеличение уровня азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл. уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита).

Со стороны центральной нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (субклиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение).

Со стороны печени: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Аллергические реакции: при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков, сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гиперурикурия (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение и усиленная кровоточивость в месте инъекции, асептические абсцессы.

Если Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Милнаципран является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина).

Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, α₁-адренорецепторами, гистаминовыми Н₁-рецепторами, а также с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

Практически не оказывает влияния на реполяризацию или проводимость сердца. Не оказывает влияния на когнитивную функцию и обладает незначительным седативным эффектом.

Милнаципран эффективен при нарушениях сна у пациентов с депрессивными состояниями: сокращается время засыпания, снижается число ночных пробуждений, увеличивается временной период до начала быстрой фазы сна, увеличивается общая продолжительность сна.

Эффективность милнаципрана сравнима с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, но уступает кломипрамину.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т.ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в т.ч. при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Всасывание

После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от особенностей и режима питания. C_max в плазме достигается приблизительно через 2 ч (Т_max) после приема внутрь. После приема препарата в однократной дозе 50 мг С_max составляет около 120 нг/мл. Дозозависимое увеличение С_max отмечалось при приеме препарата в дозах до 200 мг.

Распределение

После повторных приемов препарата С_ss достигается в течение 2-3 суток, при этом она на 70-100% больше, чем после приема однократной дозы (С_max: 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая. Связывание с белками плазмы крови низкое (13%) и ненасыщаемое. V_d милнаципрана составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Т_1/2 милнаципрана составляет около 8 ч. Выведение в неизмененном виде преимущественно через почки (90% введенной дозы) за счет тубулярной секреции. По окончании курсового лечения милнаципран полностью выводится из организма в течение 2-3 суток после прекращения приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени не приводит к значимым изменениям фармакокинетических параметров милнаципрана.

Скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени изменения функции почек.

Фармакокинетические параметры милнаципрана у пожилых пациентов существенно не изменяются. Однако при подборе дозы необходимо принимать во внимание физиологическое изменение функции почек у пожилых пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

К основным поражаемым органам мишеням относятся печень, вероятно, в связи с адаптивным механизмом, и нервная система. Милнаципран не является ни мутагенным, ни канцерогенным.

Экспериментальные данные не обнаружили тератогенного потенциала милнаципрана.

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Введение милнаципрана крысам в последнем триместре беременности и во время лактации вызывало признаки токсичности у самки, оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие потомства. Репродуктивные параметры потомства (фертильность самок) нарушались при дозах, вызывавших снижение массы тела. Предел безопасности воздействия на человека в исследования пренатального и постнатального развития не установлен. Проникновение милнаципрана и/или его метаболитов в молоко наблюдалось после введения милнаципрана лактирующим крысам.

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1%), поэтому вводится в организм только парентерально. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения 1г капреомицина и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После в/в инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л.

AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер.

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выводится в основном ночками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Капреомицин не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней при нормальной функции почек. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается и появляется тенденция к кумуляции.

Беременность

Клинические данные по применению милнаципрана во время беременности отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Сообщалось о неонатальном риске (риск у новорожденного) после применения ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности. Данный риск может быть связан с синдромом досрочного прекращения применения препарата либо с токсичностью серотонина.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат Иксел во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивы.

Грудное вскармливание

Милнаципран проникает в грудное молоко. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Противопоказан во время беременности. При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Пациентам с бессонницей или нервозностью на начальном этапе лечения может потребоваться временная симптоматическая терапия.

Применение милнаципрана у пациентов, имеющих в анамнезе манию и/или гипоманию должно осуществляться с осторожностью в связи с потенциальной возможностью обострения этих состояний. Если у пациента наблюдается переход к выраженной мании, применение милнаципрана должно быть прекращено.

При выявлении признаков поражения печени на фоне приема препарата Иксел его применение должно быть прекращено до выяснения причины.

Данные о взаимодействии милнаципрана с этанолом отсутствуют, тем не менее, рекомендуется избегать употребления алкоголя в период применения препарата Иксел.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т_1/2 милнаципрана.

У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение оттока мочи, в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы, в связи с норадренергическим компонентом механизма действия милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи, что требует соответствующего контроля.

У пациентов с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца милнаципран потенциально может вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Перед началом лечения милнаципраном, в период подбора доз и в период лечения требуется контролировать АД и ЧСС. Пациентам с повышенным АД и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы перед назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию. В случае стойкого повышения АД или ЧСС необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии милнаципраном.

Милнаципран следует назначать с осторожностью у пациентов с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе) в случае возникновения судорог следует полностью прекратить применение препарата Иксел.

Наблюдались случаи гипонатриемии при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, возможно, в связи с синдромом неадекватной секреции АДГ. Необходима осторожность при применении милнаципрана у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также у пациентов с циррозом печени или нарушениями питания.

Описаны случаи развития кровотечений, иногда серьезных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходима осторожность при совместном применении милнаципрана с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения. Также следует соблюдать осторожность при применении милнаципрана у пациентов, имеющих нарушения свертываемости крови в анамнезе.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и суицида. Данный риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента в течение первых нескольких недель лечения или более, до наступления улучшения клинических симптомов. Согласно накопленному клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, проявляющие значительно выраженное суицидальное мышление еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо. Лекарственная терапия, особенно на начальном этапе и при коррекции дозы, должна сопровождаться тщательным медицинским наблюдением, особенно за пациентами из группы высокого риска.

Пациентов, а также лиц, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и незамедлительно обращаться за консультацией к специалисту при появлении этих симптомов.

Сексуальная дисфункция

При терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина) (ИОЗСН) могут появляться симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях сохранении симптомов сексуальной дисфункции и после отмены СИОЗС/ИОЗСН.

Сообщалось о случаях развития симптомов сексуальной дисфункции, возможно, свидетельствующих о синдроме отмены, у пациентов, прекративших лечение милнаципраном.

Поэтому при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно.

Использование в педиатрии

Суицидальное поведение (попытка суицида и суицидальные мысли) и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение и гнев) были более частыми явлениями в клинических исследованиях у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности применения милнаципрана у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Препарат Иксел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях со стороны когнитивных или психомоторных функций. Тем не менее, при применении препарата возможно снижение ментальных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Представленная в разделе информация основана на исследованиях лекарственного взаимодействия милнаципрана у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может развиваться при совместном применении милнаципрана с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), петидин, трамадол, большая часть антидепрессантов, трава зверобоя (Hypericum perforatum)). Серотониновый синдром представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Симптомы: нарушения пищеварения (диарея), изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания), нарушения двигательной функции (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия, атаксия), нарушения вегетативной нервной системы (неустойчивое АД, тахикардия, дрожь, гипертермия, возможна кома).

Противопоказанные комбинации

При совместном применении милнаципрана с необратимыми ингибиторами МАО (ипрониазид) - риск возникновения серотонинового синдрома. Интервал между окончанием терапии ингибитором МАО и началом терапии препаратом Иксел должен составлять не менее 2 недель. Интервал между завершением терапии препаратом Иксел и началом терапии ингибитором МАО должен составлять не менее 1 недели.

Нерекомендуемые комбинации

При совместном применении с альфа- и бета-адреномиметиками (для парентерального введения) - риск пароксизмальной гипертензии с возможной аритмией (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами).

При совместном применении с обратимыми ингибиторами МАО (линезолид, моклобемид, толоксатон, метиленовый синий) - риск развития серотонинового синдрома. Если применения данной комбинации невозможно избежать, необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Применение данной комбинации следует начинать с самой низкой рекомендованной дозы.

Комбинации, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с эпинефрином (для введения п/к или в десну) - риск серьезного нарушения желудочкового ритма в результате повышения возбудимости миокарда. Необходимо ограничить скорость введения эпинефрина до менее 0.1 мг/10 мин или 0.3 мг/1 ч.

При совместном применении с препаратами лития - риск развития серотонинового синдрома. Необходимо регулярное медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с пероральными антикоагулянтами, препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, НПВП, аспирин) или другими препаратами, повышающими риск развития кровотечения.

При совместном применении с сердечными гликозидами (дигоксин) - (парентеральный путь введения) - риск усиления гемодинамических эффектов.

При совместном применении с левомепромазином системная экспозиция милнаципрана повышалась на 20% у здоровых добровольцев. Более значимое повышение можно ожидать у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, другими амипногликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмина метилсульфатом. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксинами, в т.ч. колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается. Применение при беременности и в период грудного вскармливании.

Симптомы

После приема в дозе 200 мг: тошнота, повышенное потоотделение, запор.

После приема в дозах от 800 мг до 1000 мг (в монотерапии): рвота, затрудненное дыхание, тахикардия.

После приема в дозах от 1900 мг до 2800 мг (в сочетании с другими препаратами, в частности, бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.

Лечение

Специфического антидота к милнаципрану не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендуется срочное промывание желудка, прием активированного угля. Медицинское наблюдение за пациентом должно продолжаться не менее 24 ч.

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VII пары черепно-мозговых нервов), снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады - введение анти-холинэстеразных лекарственных средств, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.