Иксел и Принорм

• лечение большого депрессивного эпизода у взрослых.

Артериальная гипертензия, гипертонический криз, пролапс митрального клапана, гиперкинетический кардиальный синдром функционального генеза, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу.

Лечение: ИБС, стенокардия (напряжения, покоя и нестабильная).

Лечение и профилактика: инфаркт миокарда (острая фаза при стабильных показателях гемодинамики, вторичная профилактика).

Аритмии (в т.ч. при общей анестезии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, инфаркте миокарда без признаков хронической сердечной недостаточности, тиреотоксикозе), синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий.

Эссенциальный и старческий тремор, ажитация и тремор при абстинентном синдроме.

В составе комплексной терапии: гипертрофическая обтурационная кардиомиопатия, феохромоцитома (только вместе с альфа-адреноблокаторами), тиреотоксикоз; мигрень (профилактика).

Препарат принимают внутрь, во время еды.

У пациентов с нормальной функцией почек рекомендованная суточная доза составляет 100 мг. Суточную дозу принимают в 2 приема по 50 мг (по 1 капсуле 50 мг утром и вечером).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от степени снижения функции почек.

Рекомендуется следующая схема подбора дозы:

Продолжительность терапии

Терапия антидепрессантами является симптоматической. Эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев). Длительность применения препарата устанавливает лечащий врач.

Безопасность и эффективность милнаципрана при применении в суточной дозе свыше 100 мг для лечения большого депрессивного эпизода не установлены. В случае отсутствия эффективности при приеме препарата Иксел в дозе 100 мг/сут следует прекратить применение препарата.

Прекращение терапии

Во избежание развития синдрома отмены прекращение терапии следует осуществлять постепенно. Нельзя допускать резкого прекращения лечения после длительного применения препарата.

Устанавливают индивидуально. Обычная доза для взрослых - внутрь, в начале лечения составляет 25-50 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают. При нарушении функции почек пациентам с КК 15-35 мл/мин - по 50 мг/сут; при КК менее 15 мл/мин - по 50 мг через день.

Максимальная доза: взрослым при приеме внутрь - 200 мг/сут в 1 или 2 приема.

• повышенная чувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелое или нестабильное течение ИБС (поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата);
• совместное применение с необратимыми ингибиторами МАО;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациентам в возрасте менее 18 лет в связи с отсутствием долгосрочных данных по безопасности и эффективности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, имеющим в анамнезе указания на нарушение оттока мочи (в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы); пациентам с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца; пациентам с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы; пациентам с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе); пациентам, имеющим нарушения свертываемости крови в анамнезе; пациентам, принимающим диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также пациентам с циррозом печени или нарушениями питания; при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения; пациентам пожилого возраста.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - экхимозы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия; частота неизвестна - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство пищевого поведения, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли); нечасто - паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления; редко - дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия, сонливость; нечасто - нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовых ощущений, обморок; редко - острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, паркинсонизм, судороги; частота неизвестна - серотониновый синдром (описание см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"), судороги.

Со стороны органа зрения: нечасто - ощущение сухости глаз, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ощущение шума в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к голове, артериальная гипертензия; нечасто - нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда, болезнь Рейно, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко - стенокардия; частота неизвестна - кардиомиопатия такоцубо.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту; нечасто - колит, гастрит, нарушение моторики ЖКТ, ощущение дискомфорта в ЖКТ, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности ферментов печени; редко - гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения; частота неизвестна - цитолитический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, повышенное потоотделение; нечасто - крапивница, дерматит, дерматоз; редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль; нечасто - ригидность мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание; нечасто - хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль; нечасто - аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы.

Прочие: часто - ощущение усталости; нечасто - лихорадка, боль в груди, озноб, ухудшение самочувствия, общее недомогание, снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: в начале терапии возможны тошнота, запоры, диарея, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: в начале терапии возможны усталость, головокружение, депрессия, легкая головная боль, нарушения сна, ощущение холода и парестезии в конечностях, снижение реакционной способности пациента.

Со стороны органа зрения: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, гипогликемические состояния у больных с сахарным диабетом.

Со стороны дыхательной системы: у предрасположенных пациентов - появление симптомов бронхиальной обструкции.

Аллергические реакции: кожный зуд.

Прочие: усиление потоотделения, покраснение кожи.

Милнаципран является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина).

Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, α₁-адренорецепторами, гистаминовыми Н₁-рецепторами, а также с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

Практически не оказывает влияния на реполяризацию или проводимость сердца. Не оказывает влияния на когнитивную функцию и обладает незначительным седативным эффектом.

Милнаципран эффективен при нарушениях сна у пациентов с депрессивными состояниями: сокращается время засыпания, снижается число ночных пробуждений, увеличивается временной период до начала быстрой фазы сна, увеличивается общая продолжительность сна.

Эффективность милнаципрана сравнима с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, но уступает кломипрамину.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.

Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации и циркулирующих в крови катехоламинов. Обладает отрицательным хроно-, дромо-, батмо- и инотропным действием: уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда. ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС; проявляется снижением как систолического, так и диастолического АД, уменьшением ударного объема и минутного объема. В средних терапевтических дозах не оказывает влияния на тонус периферических артерий.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшение ЧСС происходит в покое и при физической нагрузке. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, при применении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки), и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. В меньшей степени выражено отрицательное батмо-, хроно-, ино- и дромотропное действие. При применении в высоких дозах (более 100 мг/сут) вызывает блокаду обоих подтипов β-адренорецепторов.

Гипотензивное действие продолжается 24 ч, при регулярном приеме стабилизируется к концу 2 недели лечения. Отрицательное хронотропное действие проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума спустя 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Всасывание

После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от особенностей и режима питания. C_max в плазме достигается приблизительно через 2 ч (Т_max) после приема внутрь. После приема препарата в однократной дозе 50 мг С_max составляет около 120 нг/мл. Дозозависимое увеличение С_max отмечалось при приеме препарата в дозах до 200 мг.

Распределение

После повторных приемов препарата С_ss достигается в течение 2-3 суток, при этом она на 70-100% больше, чем после приема однократной дозы (С_max: 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая. Связывание с белками плазмы крови низкое (13%) и ненасыщаемое. V_d милнаципрана составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Т_1/2 милнаципрана составляет около 8 ч. Выведение в неизмененном виде преимущественно через почки (90% введенной дозы) за счет тубулярной секреции. По окончании курсового лечения милнаципран полностью выводится из организма в течение 2-3 суток после прекращения приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени не приводит к значимым изменениям фармакокинетических параметров милнаципрана.

Скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени изменения функции почек.

Фармакокинетические параметры милнаципрана у пожилых пациентов существенно не изменяются. Однако при подборе дозы необходимо принимать во внимание физиологическое изменение функции почек у пожилых пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

К основным поражаемым органам мишеням относятся печень, вероятно, в связи с адаптивным механизмом, и нервная система. Милнаципран не является ни мутагенным, ни канцерогенным.

Экспериментальные данные не обнаружили тератогенного потенциала милнаципрана.

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Введение милнаципрана крысам в последнем триместре беременности и во время лактации вызывало признаки токсичности у самки, оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие потомства. Репродуктивные параметры потомства (фертильность самок) нарушались при дозах, вызывавших снижение массы тела. Предел безопасности воздействия на человека в исследования пренатального и постнатального развития не установлен. Проникновение милнаципрана и/или его метаболитов в молоко наблюдалось после введения милнаципрана лактирующим крысам.

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 50-60%, биодоступность - 40-50%. Практически не метаболизируется в организме. Плохо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы - 6-16%.

T_1/2 составляет 6-9 ч. Выводится главным образом почками в неизмененном виде. Нарушения функции почек сопровождаются главным образом увеличением T_1/2 и кумуляцией: при КК менее 35 мл/мин T_1/2 составляет 16-27 ч, при КК менее 15 мл/мин - более 27 ч, при анурии удлиняется до 144 ч. Выводится в ходе гемодиализа.

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается.

Беременность

Клинические данные по применению милнаципрана во время беременности отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Сообщалось о неонатальном риске (риск у новорожденного) после применения ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности. Данный риск может быть связан с синдромом досрочного прекращения применения препарата либо с токсичностью серотонина.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат Иксел во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивы.

Грудное вскармливание

Милнаципран проникает в грудное молоко. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Атенолол проникает через плацентарный барьер, поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Атенолол выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Пациентам с бессонницей или нервозностью на начальном этапе лечения может потребоваться временная симптоматическая терапия.

Применение милнаципрана у пациентов, имеющих в анамнезе манию и/или гипоманию должно осуществляться с осторожностью в связи с потенциальной возможностью обострения этих состояний. Если у пациента наблюдается переход к выраженной мании, применение милнаципрана должно быть прекращено.

При выявлении признаков поражения печени на фоне приема препарата Иксел его применение должно быть прекращено до выяснения причины.

Данные о взаимодействии милнаципрана с этанолом отсутствуют, тем не менее, рекомендуется избегать употребления алкоголя в период применения препарата Иксел.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т_1/2 милнаципрана.

У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение оттока мочи, в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы, в связи с норадренергическим компонентом механизма действия милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи, что требует соответствующего контроля.

У пациентов с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца милнаципран потенциально может вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Перед началом лечения милнаципраном, в период подбора доз и в период лечения требуется контролировать АД и ЧСС. Пациентам с повышенным АД и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы перед назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию. В случае стойкого повышения АД или ЧСС необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии милнаципраном.

Милнаципран следует назначать с осторожностью у пациентов с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе) в случае возникновения судорог следует полностью прекратить применение препарата Иксел.

Наблюдались случаи гипонатриемии при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, возможно, в связи с синдромом неадекватной секреции АДГ. Необходима осторожность при применении милнаципрана у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также у пациентов с циррозом печени или нарушениями питания.

Описаны случаи развития кровотечений, иногда серьезных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходима осторожность при совместном применении милнаципрана с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения. Также следует соблюдать осторожность при применении милнаципрана у пациентов, имеющих нарушения свертываемости крови в анамнезе.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и суицида. Данный риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента в течение первых нескольких недель лечения или более, до наступления улучшения клинических симптомов. Согласно накопленному клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, проявляющие значительно выраженное суицидальное мышление еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо. Лекарственная терапия, особенно на начальном этапе и при коррекции дозы, должна сопровождаться тщательным медицинским наблюдением, особенно за пациентами из группы высокого риска.

Пациентов, а также лиц, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и незамедлительно обращаться за консультацией к специалисту при появлении этих симптомов.

Сексуальная дисфункция

При терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина) (ИОЗСН) могут появляться симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях сохранении симптомов сексуальной дисфункции и после отмены СИОЗС/ИОЗСН.

Сообщалось о случаях развития симптомов сексуальной дисфункции, возможно, свидетельствующих о синдроме отмены, у пациентов, прекративших лечение милнаципраном.

Поэтому при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно.

Использование в педиатрии

Суицидальное поведение (попытка суицида и суицидальные мысли) и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение и гнев) были более частыми явлениями в клинических исследованиях у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности применения милнаципрана у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Препарат Иксел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях со стороны когнитивных или психомоторных функций. Тем не менее, при применении препарата возможно снижение ментальных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

C осторожностью следует применять при сахарном диабете, ХОБЛ (в т.ч. бронхиальная астма, эмфизема легких), метаболическом ацидозе, гипогликемии; аллергических реакциях в анамнезе, хронической сердечной недостаточности (компенсированной), облитерирующих заболеваниях периферических артерий (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), феохромоцитоме, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, миастении, тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), псориазе, при беременности, у пациентов пожилого возраста, в педиатрии (эффективность и безопасность не определены).

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Отмену атенолола после продолжительного курса лечения следует проводить постепенно под наблюдением врача.

При прекращении комбинированного применения атенолола и клонидина лечение клонидином продолжают еще несколько дней после отмены атенолола, в противном случае возможно возникновение выраженной артериальной гипертензии.

При необходимости проведения ингаляционного наркоза у пациентов, получающих атенолол, за несколько дней до проведения наркоза необходимо прекратить прием атенолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания, вопрос об амбулаторном применении атенолола следует решать только после оценки индивидуальной реакции.

Представленная в разделе информация основана на исследованиях лекарственного взаимодействия милнаципрана у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может развиваться при совместном применении милнаципрана с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), петидин, трамадол, большая часть антидепрессантов, трава зверобоя (Hypericum perforatum)). Серотониновый синдром представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Симптомы: нарушения пищеварения (диарея), изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания), нарушения двигательной функции (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия, атаксия), нарушения вегетативной нервной системы (неустойчивое АД, тахикардия, дрожь, гипертермия, возможна кома).

Противопоказанные комбинации

При совместном применении милнаципрана с необратимыми ингибиторами МАО (ипрониазид) - риск возникновения серотонинового синдрома. Интервал между окончанием терапии ингибитором МАО и началом терапии препаратом Иксел должен составлять не менее 2 недель. Интервал между завершением терапии препаратом Иксел и началом терапии ингибитором МАО должен составлять не менее 1 недели.

Нерекомендуемые комбинации

При совместном применении с альфа- и бета-адреномиметиками (для парентерального введения) - риск пароксизмальной гипертензии с возможной аритмией (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами).

При совместном применении с обратимыми ингибиторами МАО (линезолид, моклобемид, толоксатон, метиленовый синий) - риск развития серотонинового синдрома. Если применения данной комбинации невозможно избежать, необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Применение данной комбинации следует начинать с самой низкой рекомендованной дозы.

Комбинации, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с эпинефрином (для введения п/к или в десну) - риск серьезного нарушения желудочкового ритма в результате повышения возбудимости миокарда. Необходимо ограничить скорость введения эпинефрина до менее 0.1 мг/10 мин или 0.3 мг/1 ч.

При совместном применении с препаратами лития - риск развития серотонинового синдрома. Необходимо регулярное медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с пероральными антикоагулянтами, препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, НПВП, аспирин) или другими препаратами, повышающими риск развития кровотечения.

При совместном применении с сердечными гликозидами (дигоксин) - (парентеральный путь введения) - риск усиления гемодинамических эффектов.

При совместном применении с левомепромазином системная экспозиция милнаципрана повышалась на 20% у здоровых добровольцев. Более значимое повышение можно ожидать у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек.

При одновременном применении диуретиков усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза повышается риск усиления кардиодепрессивного действия и развития артериальной гипотензии.

Имеются сообщения о развитии брадикардии и артериальной гипотензии при одновременном применении алкурония хлорида.

При одновременном применении верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, развивается брадикардия, брадиаритмия, выраженные нарушения проводимости; описаны случаи постуральной гипотензии, головокружения, левожелудочковой недостаточности, летаргии. Под влиянием верапамила фармакокинетические параметры атенолола существенно не меняются, хотя описан случай повышения AUC атенолола.

При одновременном применении дизопирамида повышается C_ss, уменьшается клиренс дизопирамида, возможно нарушение проводимости.

При одновременном применении дипиридамола описан случай развития брадикардии и затем асистолии (при проведении ЭКГ-теста с дипиридамолом у пациента, получающего атенолол).

При одновременном применении индометацина, напроксена и других НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия атенолола, что в определенной степени обусловлено нарушением (под влиянием НПВС) синтеза в почках и высвобождения в кровоток простагландинов PGA и PGE, которые оказывают сильный вазодилатирующий эффект на периферические артериолы.

При одновременном применении инсулина возможно повышение АД.

При одновременном применении клонидина возможен аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

При одновременном применении кофеина возможно уменьшение эффективности атенолола.

При одновременном применении низатидина описан случай усиления кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении нифедипина описаны случаи выраженной артериальной гипотензии и сердечной недостаточности, что может быть обусловлено усилением угнетающего влияния нифедипина на миокард.

При одновременном применении орлистата уменьшается антигипертензивное действие атенолола, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении прениламина возможно увеличение интервала QT.

При одновременном применении хлорталидона усиливается антигипертензивное действие.

Симптомы

После приема в дозе 200 мг: тошнота, повышенное потоотделение, запор.

После приема в дозах от 800 мг до 1000 мг (в монотерапии): рвота, затрудненное дыхание, тахикардия.

После приема в дозах от 1900 мг до 2800 мг (в сочетании с другими препаратами, в частности, бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.

Лечение

Специфического антидота к милнаципрану не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендуется срочное промывание желудка, прием активированного угля. Медицинское наблюдение за пациентом должно продолжаться не менее 24 ч.