Иларис и Ланатозид-ОЗ

Острый подагрический артрит: лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела >15 кг, включая: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ семейная холодовая крапивница (FCU); синдром Макл-Уэльса (MWS); младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).

В составе комплексной терапии хронической сердечной недостаточности II (при наличии клинических проявлений), III и IV функционального класса по классификации NYHA; тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

Вводят п/к.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела. Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 8-12 недель.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания и динамики клинического эффекта.

Острые инфекционные заболевания; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно); повышенная чувствительность к канакинумабу.

Повышенная чувствительность к ланатозиду С; гликозидная интоксикация, AV-блокада II степени, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW), перемежающая полная блокада; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью (сопоставляя пользу/риск): брадикардия, AV-блокада I степени, СССУ без искусственного водителя ритма, пароксизмальная желудочковая тахикардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, вероятность нестабильного проведения по AV-узлу, указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса, изолированный митральный стеноз с редкой ЧСС (гипертрофический субаортальный стеноз), сердечная астма у больных с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической формы мерцательной аритмии), хроническая сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз, констриктивный перикардит, тампонада сердца), экстрасистолия, выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце.

Водно-электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия.

Гипотиреоз, алкалоз, миокардит, артериовенозный шунт, гипоксия, пожилой возраст, почечная/печеночная недостаточность, ожирение.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, AV-блокада.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, делириозный психоз, нарушения сна, головная боль, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: снижение остроты зрения, гинекомастия.

Иммунодепрессант, моноклональные антитела к интерлейкину-1β.

Канакинумаб - полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, таким образом предотвращает взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ЦОГ-2.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS), включая семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), Синдром Макл-Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular, NOMID/CINCA), канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией ИЛ-1β. При применении у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), сывороточного амилоида А (САА)), в течение короткого времени уходят признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение).

При применении канакинумаба у больных с различными фенотипами CAPS отмечается уменьшение уже в течение первых суток следующих проявлений заболевания: лихорадки, повышенной утомляемости, кожной сыпи, артралгии, миалгии, головной боли/мигрени, конъюнктивита, слабости, а также снижение (в течение нескольких дней) продукции маркеров воспаления, включая как СРБ и САА, и приводит к нормализации числа лейкоцитов и тромбоцитов (в случае их повышения).

Сердечный гликозид, содержащийся в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, в результате сократимость миокарда повышается. Повышает работу сердца, при этом удлиняет диастолу, увеличивает ударный и минутный объемы, наряду с повышением тонуса миокарда приводит к сокращению его размеров и таким образом, к снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательное дромотропное действие проявляется повышением рефрактерности AV-узла. При мерцательной тахиаритмии сердечные гликозиды замедляют диастолу, улучшая внутрисердечную и системную гемодинамику. Отрицательное хронотропное действие обусловлено прямым и опосредованным влиянием на регуляцию сердечного ритма.

У больных с хронической сердечной недостаточностью вызывает опосредованный вазодилатирующий эффект, снижает венозное давление, повышает диурез; уменьшает отеки, одышку.

Положительное батмотропное действие проявляется в субтоксических и токсических дозах.

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного п/к введения канакинумаба в дозе 150 мг T_max канакинумаба составляет около 7 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность - 63% (популяционный фармакокинетический анализ).

С_max в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0.30 до 10.0 мг/кг при в/в инфузии или при п/к введении в дозе от 150 мг до 300 мг.

Не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами CAPS.

V_ss канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг V_ss равен 7.92 л. Для пациентов с различными фенотипами CAPS V_ss составляет 6.01 л у типичного пациента с массой тела 70 кг.

При п/к введении препарата в течение 6 месяцев (дозе 150 мг) каждые 8 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1.3, каждые 12 недель - 1.1.

Средний конечный T_1/2 составляет 26 дней. Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг клиренс равен 0.23 л/сут. Для пациентов с различными фенотипами CAPS клиренс составляет 0.17 л/сут у типичного пациента с массой тела 70 кг.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Опыт применения канакинумаба у пациентов без установленной мутации в NLRP3 гене ограничен.

С осторожностью следует применять канакинумаб у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьезных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача, с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. При развитии тяжелых инфекций лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Развитие тяжелых и системных инфекционных заболеваний на фоне терапии препаратом сопровождалось клиническими симптомами (лихорадка) и повышением продукции маркеров воспаления (содержания СРБ в сыворотке крови). Однако, поскольку нельзя исключить возможность развития инфекционных процессов без данных проявлений, при применении препарата следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов.

До начала лечения, через 1-2 месяца после начала и периодически во время терапии необходимо проводить стандартные клинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения АЧН на фоне терапии следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих канакинумаб, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1 неизвестен.

При применении канакинумаба приблизительно у 12% больных с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной или оппортунистических инфекций при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (в т.ч. канакинумаба).

Перед началом лечения канакинумабом проводят обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения следует тщательно контролировать состояние больных с целью выявления туберкулезной инфекции. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов группы высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Вакцинировать больных, получающих лечение канакинумабом, живыми вакцинами следует только в случае, когда польза от вакцинации превышает возможный риск. В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят после начала терапии (по крайней мере, через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данной побочной реакции.

В качестве одного из методов контроля за уровнем дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют контроль их плазменной концентрации.

C осторожностью следует применять ланатозид Ц у пациентов с электролитными нарушениями (в т.ч. состоянии после диализа, при диарее, при недостаточном питании, продолжительной рвоте, при приеме диуретиков), или с другими лекарственными средствами, вызывающими электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия), при гипотиреозе, алкалозе, миокардите, ожирении, у пациентов пожилого возраста, при гипоксии, почечной/печеночной недостаточности.

Вероятность возникновения интоксикации повышается при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, выраженной дилатации полостей сердца, легочном сердце, миокардите.

При появлении симптомов передозировки (тошнота, рвота, брадикардия, экстрасистолия, бигеминия, нарушение зрения) лечение следует прекратить на несколько дней, а затем возобновить в меньшей дозе.

При более выраженных признаках гликозидной интоксикации рекомендуется назначение калия - 2-4 г/сут в виде калиевых солей (хлориды, цитраты, фосфаты и аспарагинаты), антиаритмических препаратов (дифенин) и 5% раствора декстрозы с витаминами (B₁, B₆, C).

При гипертрофической обструктивной кардиомиопатии применение ланатозида Ц приводит к усилению обструкции.

При выраженном митральном стенозе, нормо- или брадикардии сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Ланатозид Ц, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе легочной артерии, что может спровоцировать отек легких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Пациентам с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности либо при наличии мерцательной тахиаритмии.

У пациентов с AV-блокадой II степени назначение сердечных гликозидов может ее усугубить и привести к развитию приступа Морганьи-Адамса-Стокса. Назначение сердечных гликозидов при AV-блокаде I степени требует осторожности, частого контроля ЭКГ, а в ряде случаев - профилактического применения лекарственных средств, улучшающих AV-проводимость. Ланатозид Ц при синдроме WPW, снижая AV-проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути проведения в обход AV-узла и тем самым провоцирует развитие пароксизмальной тахикардии.

Применять ланатозид Ц следует строго в рекомендуемых врачом дозах и схемах, не меняя дозу самостоятельно.

Если ЧСС менее 60 уд/мин, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Если пациент не принимал ланатозид Ц более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.

Перед прекращением применения ланатозида Ц необходимо информировать об этом врача.

При появлении побочных эффектов необходимо немедленно обратиться к врачу.

Перед хирургическим вмешательством или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить врача о применении ланатозида Ц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как ИЛ-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, получающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Канакинумаб не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами ФНО и другими блокаторами ИЛ-1β, поскольку при данной комбинации повышается риск развития тяжелых инфекций.

Данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами, а также о возможной вторичной передаче инфекции, пациентам, получающим лечение препаратом, отсутствуют.

При одновременном применении с антацидами, сульфасалазином, колестирамином уменьшается абсорбция ланатозида Ц из ЖКТ.

Одновременный прием препаратов кальция, катехоламинов, диуретиков повышает риск развития гликозидной интоксикации.

ГКС, диуретики повышают риск развития гипокалиемии и гипомагниемии; тиазиды, препараты кальция (особенно при в/в введении) - гиперкальциемию; амиодарон, мерказолил - гипотиреоза. Катехоламины, препараты кальция, диуретики повышают риск развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками, препаратами кальция (особенно при в/в введении) повышается риск развития гиперкальциемии.

Экскреция ланатозида Ц снижается и усиливается его токсичность при сочетании его с диуретиками (кроме калийсберегающих), инсулином, амфотерицином, при длительном применении декстрозы, ГКС, антибиотиков, в результате гипокалиемии и гипомагниемии.

При одновременном применении с хинидином, верапамилом, нифедипином, спиронолактоном (в меньшей степени) повышается концентрация ланатозида Ц в плазме крови (конкурентное снижение секреции проксимальными канальцами почек).

Бета-адреноблокаторы и верапамил усиливают нарушения AV-проводимости.

Амиодарон, мерказолил при одновременном применении с ланатозидом C повышают риск развития гипотиреоза.

В сочетании с калия перманганатом, нашатырно-анисовыми каплями, перекисью водорода, нитратом серебра, малиновым сиропом, солями алкалоидов, сульфаниламидами, танином ланатозид Ц образует осадок, с кислотами и основаниями — неактивные продукты.

При сочетании с барбитуратами (особенно фенобарбиталом) вследствие индукции ферментов печени и ускорения метаболизма эффективность ланатозида Ц уменьшается.

Синергизмом с ланатозидом Ц обладают препараты кальция.

Сочетание ланатозида Ц с аминазином способствует увеличению свертываемости крови. При совместном назначении ланатозида Ц с гепарином возможно ослабление эффекта гепарина в связи с повышением свертываемости крови под влиянием ланатозида Ц.

При совместном применении ланатозида Ц с линкомицином развивается псевдомембранозный колит.

Существуют рекомендуемые сочетания ланатозида Ц с некоторыми лекарственными препаратами. При введении ланатозида Ц с анаболическими стероидами, тиамина хлоридом, рибофлавином, пиридоксином, кислотами фолиевой, оротовой, метилурацилом, метионином, фосфаденом, инозином усиливается его инотропный эффект.