Иларис и Нифедипин

Острый подагрический артрит: лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела >15 кг, включая: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ семейная холодовая крапивница (FCU); синдром Макл-Уэльса (MWS); младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).

• ишемическая болезнь сердца - для профилактики приступов при различных формах стенокардии, в том числе и вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала);
• артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими антигипертензивными средствами).

Вводят п/к.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела. Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 8-12 недель.

Таблетки Кордафен предназначены для приема внутрь. Принимают независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Начальная доза составляет по 10 мг (1 таблетка) 3 раза в день. В случае необходимости дозу можно повысить до 20 мг 2 раза в день под контролем артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

У пожилых больных или больных, получающих комбинированную (антиангинальную или гипотензивную) терапию, а также при нарушении функции печени, у пациентов с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения доза должна быть уменьшена. У больных, требующих приема высших доз нифедипина, следует применять препарат в лекарственных формах пролонгированного действия.

Острые инфекционные заболевания; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно); повышенная чувствительность к канакинумабу.

• повышенная чувствительность к нифедипину (и другим производным дигидропиридина) или другим компонентам препарата;
• кардиогенный шок, коллапс, выраженный аортальный стеноз, нестабильная стенокардия;
• после перенесенного инфаркта миокарда (первые 4 недели);
• непереносимость лактозы;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, синдром слабости синусового узла, беременность (до 20 недель), период лактации.

С осторожностью: выраженный стеноз устья аорты или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, синдром слабости синусового узла, злокачественная артериальная гипертензия, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, нестабильная стенокардия, одновременное назначение бета-адреноблокаторов или сердечных гликозидов, одновременный прием рифампицина, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, нарушения функции печени и/или почек, гемодиализ (риск возникновения артериальной гипотензии), пожилой возраст.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, "приливы" крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), тахикардия, сердцебиение, аритмия, периферические отеки, загрудинные боли; редко - чрезмерное снижение артериального давления, обморок, у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, возможно появление приступов стенокардии, что требует отмены препарата. Описаны единичные случаи инфаркта миокарда.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, сонливость. При длительном приеме внутрь в высоких дозах - парестезии конечностей, депрессия, чувство тревоги, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, "маскообразное" лицо, шаркающая походка, скованность движений рук и ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, диспепсия (тошнота, диарея или запор); редко - гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), при длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности "печеночных" ферментов).

Со стороны органов кроветворения: анемия, бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд, крапивница, экзантема, эксфолиативный дерматит, фотодерматит; очень редко - аутоиммунный гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, редко - артралгия, отечность суставов, миалгия, судороги верхних и нижних конечностей.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - затруднение дыхания, кашель; очень редко - нарушение зрения (в том числе транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови), гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены препарата), гипергликемия, галакторея, отек легких, бронхоспазм, увеличение массы тела.

Иммунодепрессант, моноклональные антитела к интерлейкину-1β.

Канакинумаб - полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, таким образом предотвращает взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ЦОГ-2.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS), включая семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), Синдром Макл-Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular, NOMID/CINCA), канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией ИЛ-1β. При применении у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), сывороточного амилоида А (САА)), в течение короткого времени уходят признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение).

При применении канакинумаба у больных с различными фенотипами CAPS отмечается уменьшение уже в течение первых суток следующих проявлений заболевания: лихорадки, повышенной утомляемости, кожной сыпи, артралгии, миалгии, головной боли/мигрени, конъюнктивита, слабости, а также снижение (в течение нескольких дней) продукции маркеров воспаления, включая как СРБ и САА, и приводит к нормализации числа лейкоцитов и тромбоцитов (в случае их повышения).

Селективный блокатор "медленных" кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах подавляет высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая воздействия на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток ионов кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тонус миокарда, постнагрузку, потребность миокарда в кислороде и увеличивает длительность диастолического расслабления левого желудочка (ЛЖ). Практически не влияет на синоаурикулярный и атриовентрикулярный узлы и не обладает антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением частоты сердечных сокращений в ответ на периферическую вазодилатацию. Эффект наступает через 20 мин - при приеме препарата внутрь, длительность эффекта 4-6 ч.

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного п/к введения канакинумаба в дозе 150 мг T_max канакинумаба составляет около 7 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность - 63% (популяционный фармакокинетический анализ).

С_max в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0.30 до 10.0 мг/кг при в/в инфузии или при п/к введении в дозе от 150 мг до 300 мг.

Не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами CAPS.

V_ss канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг V_ss равен 7.92 л. Для пациентов с различными фенотипами CAPS V_ss составляет 6.01 л у типичного пациента с массой тела 70 кг.

При п/к введении препарата в течение 6 месяцев (дозе 150 мг) каждые 8 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1.3, каждые 12 недель - 1.1.

Средний конечный T_1/2 составляет 26 дней. Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг клиренс равен 0.23 л/сут. Для пациентов с различными фенотипами CAPS клиренс составляет 0.17 л/сут у типичного пациента с массой тела 70 кг.

Нифедипин почти полностью всасывается в ЖКТ (более 90%). Абсолютная биодоступность составляет 40 - 70%. Нифедипин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень (40-60%). После приема внутрь 1 таблетки 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30 - 60 мин. Период полувыведения - 2 - 4 часа. Связь нифедипина с белками плазмы крови (альбуминами) составляет 94 - 97%. Действующее вещество проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Менее 5% введенной дозы проникает через гематоэнцефалический барьер. Нифедипин в основном метаболизируется до 3-х фармакологически неактивных метаболитов, и в таком виде с мочой выводится примерно 60- 80% введенной дозы. Остальная доза выводится через желчевыводящие пути и с калом.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.

Опыт применения канакинумаба у пациентов без установленной мутации в NLRP3 гене ограничен.

С осторожностью следует применять канакинумаб у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьезных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача, с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. При развитии тяжелых инфекций лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Развитие тяжелых и системных инфекционных заболеваний на фоне терапии препаратом сопровождалось клиническими симптомами (лихорадка) и повышением продукции маркеров воспаления (содержания СРБ в сыворотке крови). Однако, поскольку нельзя исключить возможность развития инфекционных процессов без данных проявлений, при применении препарата следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов.

До начала лечения, через 1-2 месяца после начала и периодически во время терапии необходимо проводить стандартные клинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения АЧН на фоне терапии следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих канакинумаб, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1 неизвестен.

При применении канакинумаба приблизительно у 12% больных с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной или оппортунистических инфекций при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (в т.ч. канакинумаба).

Перед началом лечения канакинумабом проводят обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения следует тщательно контролировать состояние больных с целью выявления туберкулезной инфекции. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов группы высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Вакцинировать больных, получающих лечение канакинумабом, живыми вакцинами следует только в случае, когда польза от вакцинации превышает возможный риск. В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят после начала терапии (по крайней мере, через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данной побочной реакции.

Препарат может усилить симптомы ИБС, вызывать проявления острого инфаркта миокарда, особенно у больных, в начале лечения или при повышении дозы препарата.

Больным, принимавших бета-адреноблокаторы, не следует резко прерывать лечение этими средствами (до начала терапии нифедипином), в виду возможности усиления симптомов ишемии миокарда.

Следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью, аортальным стенозом, особенно при сопутствующем лечении бета-адреноблокаторами, т.к. нифедипин может ускорить проявление или ухудшить уже существующую симптоматику сердечной недостаточности. Следует обращать внимание на периферические отеки.

Нифедипин, снижая общее сосудистое периферическое сопротивление, может вызывать выраженную артериальную гипотензию, поэтому следует тщательно контролировать АД, особенно в начальный период лечения и после повышения дозы препарата.

Нифедипин, применяемый продолжительное время, может усилить симптомы ишемической болезни сердца, вызывать инфаркт миокарда, а также повысить смертность больных артериальной гипертензией или хронической ишемической болезнью сердца.

Нифедипин может применяться у больных с непереносимостью или устойчивостью к органическим нитратам.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии.

Влияние препарата на вождение автотранспорта и управлению механизмами

При приеме Кордафена , особенно в начале лечения, возможно замедление скорости реакции, связанное со снижением артериального давления.

Это необходимо учитывать лицам, занимающимися потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как ИЛ-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, получающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Канакинумаб не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами ФНО и другими блокаторами ИЛ-1β, поскольку при данной комбинации повышается риск развития тяжелых инфекций.

Данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами, а также о возможной вторичной передаче инфекции, пациентам, получающим лечение препаратом, отсутствуют.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях - развитие сердечной недостаточности.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.

При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.

При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.

При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.

В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.

Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.

Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, подавление функции синусного узла, брадикардия, брадиаритмия.

Лечение: при тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусного узла) проводят промывание желудка, назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты ионов кальция: показано медленное в/в введение 10% раствора кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию. При выраженном снижении АД - в/в введение допамина или добутамина. При нарушениях проводимости - атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма. При развитии сердечной недостаточности - в/в введение строфантина. Катехоламины следует применять только при угрозе жизни (в связи с их пониженной эффективностью требуется высокая дозировка, вследствие чего возрастает опасность развития аритмии). Рекомендуется контроль за концентрацией в крови глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (ионы калия и кальция). Гемодиализ неэффективен.