Иларис и Пирфаспек

Острый подагрический артрит: лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела >15 кг, включая: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ семейная холодовая крапивница (FCU); синдром Макл-Уэльса (MWS); младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).

Вводят п/к.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела. Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 8-12 недель.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме.

Острые инфекционные заболевания; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно); повышенная чувствительность к канакинумабу.

Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение массы тела, часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница, часто - сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто - боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко - повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, часто - реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, часто - астения, экстракардиальная боль в груди.

Прочие: часто - инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.

Иммунодепрессант, моноклональные антитела к интерлейкину-1β.

Канакинумаб - полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, таким образом предотвращает взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ЦОГ-2.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS), включая семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), Синдром Макл-Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular, NOMID/CINCA), канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией ИЛ-1β. При применении у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), сывороточного амилоида А (САА)), в течение короткого времени уходят признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение).

При применении канакинумаба у больных с различными фенотипами CAPS отмечается уменьшение уже в течение первых суток следующих проявлений заболевания: лихорадки, повышенной утомляемости, кожной сыпи, артралгии, миалгии, головной боли/мигрени, конъюнктивита, слабости, а также снижение (в течение нескольких дней) продукции маркеров воспаления, включая как СРБ и САА, и приводит к нормализации числа лейкоцитов и тромбоцитов (в случае их повышения).

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного п/к введения канакинумаба в дозе 150 мг T_max канакинумаба составляет около 7 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность - 63% (популяционный фармакокинетический анализ).

С_max в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0.30 до 10.0 мг/кг при в/в инфузии или при п/к введении в дозе от 150 мг до 300 мг.

Не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами CAPS.

V_ss канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг V_ss равен 7.92 л. Для пациентов с различными фенотипами CAPS V_ss составляет 6.01 л у типичного пациента с массой тела 70 кг.

При п/к введении препарата в течение 6 месяцев (дозе 150 мг) каждые 8 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1.3, каждые 12 недель - 1.1.

Средний конечный T_1/2 составляет 26 дней. Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг клиренс равен 0.23 л/сут. Для пациентов с различными фенотипами CAPS клиренс составляет 0.17 л/сут у типичного пациента с массой тела 70 кг.

Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся V_d в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.

После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T_1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T_1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Опыт применения канакинумаба у пациентов без установленной мутации в NLRP3 гене ограничен.

С осторожностью следует применять канакинумаб у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьезных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача, с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. При развитии тяжелых инфекций лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Развитие тяжелых и системных инфекционных заболеваний на фоне терапии препаратом сопровождалось клиническими симптомами (лихорадка) и повышением продукции маркеров воспаления (содержания СРБ в сыворотке крови). Однако, поскольку нельзя исключить возможность развития инфекционных процессов без данных проявлений, при применении препарата следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов.

До начала лечения, через 1-2 месяца после начала и периодически во время терапии необходимо проводить стандартные клинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения АЧН на фоне терапии следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих канакинумаб, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1 неизвестен.

При применении канакинумаба приблизительно у 12% больных с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной или оппортунистических инфекций при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (в т.ч. канакинумаба).

Перед началом лечения канакинумабом проводят обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения следует тщательно контролировать состояние больных с целью выявления туберкулезной инфекции. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов группы высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Вакцинировать больных, получающих лечение канакинумабом, живыми вакцинами следует только в случае, когда польза от вакцинации превышает возможный риск. В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят после начала терапии (по крайней мере, через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данной побочной реакции.

У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как ИЛ-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, получающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Канакинумаб не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами ФНО и другими блокаторами ИЛ-1β, поскольку при данной комбинации повышается риск развития тяжелых инфекций.

Данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами, а также о возможной вторичной передаче инфекции, пациентам, получающим лечение препаратом, отсутствуют.

При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация противопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.