Иломедин и Пирфаспек

В/в в виде инфузий: облитерирующий тромбангиит (в поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации); облитерирующий эндартериит (тяжелые формы, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики); синдром Рейно (в поздних стадиях, ведущих к инвалидизации, не поддающихся действию других лекарственных средств).

В виде ингаляций: лечение среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в случае идиопатической (первичной) артериальной легочной гипертензии, семейной артериальной легочной гипертензии; в случае артериальной легочной гипертензии, обусловленной заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов; в случае легочной гипертензии вследствие хронических тромбозов и/или эмболии легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения.

В/в, в виде инфузий, ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0.5-2 нг/кг/мин.

В течение первых 2-3 дней определяют индивидуальную переносимость лекарственного средства под контролем ЧСС и АД (следует определять в начале инфузии и после каждого увеличения дозы): лечение начинают со скорости введения 0.5 нг/кг/мин в течение 30 мин, затем дозу ступенчато увеличивают на 0.5 нг/кг/мин через каждые 30 мин. Точную скорость инфузии рассчитывают, исходя их массы тела и максимально переносимой дозы, в пределах 0.5-2 нг/кг/мин, с учетом средства используемого для введения.

Длительность лечения - до 4 нед. У больных с синдромом Рейно, для достижения непродолжительной ремиссии (несколько недель) часто достаточно более коротких курсов лечения - 3-5 дней.

В случае возникновения таких побочных эффектов, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимальной переносимой. При развитии тяжелых побочных эффектов инфузию необходимо прервать. Лечение возобновляют обычно через 4 недели в дозах, которые пациент хорошо переносил в первые 2-3 дня предыдущего курса лечения.

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени рекомендуемую дозу уменьшают в 2 раза.

При ингаляционном применении в соответствующей лекарственной форме разовая доза составляет 2.5-5 мкг. Частота и длительность применения определяются клинической ситуацией. При нарушениях функции печени или почек требуется коррекция режима дозирования.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме.

Патологические состояния с повышенным риском кровотечения (в т.ч. язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, геморрагический инсульт), тяжелая ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес); острая или хроническая сердечная недостаточность II-IV ст., тяжелые аритмии, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к илопросту.

Повышенная чувствительность к пирфенидону, одновременное применение флувоксамина, тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность, терминальная стадия болезни почек, требующая диализа, тяжелые нарушения функции печени, терминальная стадия болезни печени, курение, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью: легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут;
одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2; умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезии, гиперестезия, звон в ушах, беспокойство, возбуждение, заторможенность, апатия, сонливость; нечасто - тремор, цереброваскулярные расстройства, депрессия, галлюцинации, мигрень, обморок, длительная потеря сознания, нарушение четкости зрительного восприятия, раздражение и боль в глазах; редко - вестибулярные нарушения; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, брадикардия, приливы крови к коже и ощущение жара; нечасто - аритмия (в т.ч. экстрасистолия), ишемия миокарда, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии; частота неизвестна - повышение АД, тахикардия; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) - отек легких.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма; редко - кашель; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) - сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия, диарея, дискомфорт в животе, абдоминальная боль; нечасто - сухость во рту, изменение вкуса, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, диарея, мелена, ректальное кровотечение, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в жевательных мышцах, тризм, миалгия, артралгия, мышечная слабость; нечасто - тетания, судорожные подергивания мышц, гипертонус.

Со стороны мочевыделительной системы: боль в пояснице, почечная колика, изменение клеточного состава мочи, дизурия.

Местные реакции: часто - гиперемия кожи, боль, флебит в месте введения.

Прочие: очень часто - потливость; часто - локальные боли, генерализованная боль, гипертермия, кожный зуд, повышенная утомляемость, жажда; частота неизвестна - аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, снижение массы тела, часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница, часто - сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гасроэзофагеально-рефлюксная болезнь; часто - боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутаминтрансферазы, редко - повышение концентрации билирубина в сыворотке совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, часто - реакции фоточувствительности, эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, часто - астения, экстракардиальная боль в груди.

Прочие: часто - инфекции мочевыводящих путей; солнечный ожог.

Антиагрегантное средство, аналог простациклина. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и венулы; увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами как серотонин или гистамин на уровне микроциркулярного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, а также уменьшение высвобождения ФНОα.

При ингаляционном применении наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое сопротивление и системное АД минимально.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и на моделях легочного фиброза у животных (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Уменьшает пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

После в/в инфузии C_ss достигается через 10-15 мин (время достижения линейно зависит от скорости инфузии). C_max при скорости инфузии 3 нг/кг/мин - 135±24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация в плазме быстро снижается (вследствие высокой интенсивности метаболизма). Через 2 ч после прекращения инфузии концентрация активного вещества составляет менее 10% от C_ss.

Распределение

Связывание с альбуминами плазмы - 60%. Метаболический клиренс - 20±5 мл/кг/мин. T_1/2 в конечной фазе распределения - 1/2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется, главным образом, путем бета-окисления боковой карбоксильной цепи и образования основного фармакологически неактивного метаболита тетранорилопроста.

Выведение

Выводится, в основном, почками (80% - в виде тетранорилопроста и четырех конъюгированных его форм - диастереоизомеров), 20% - с желчью. Выведение метаболитов из плазмы и с мочой имеет двухфазный характер: T_1/2 из плазмы в первую фазу - около 2 ч, во вторую фазу - около 5 ч, а для мочи - соответственно 2 и 18 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста и пола. При циррозе печени и почечной недостаточности, требующей проведения диализа, клиренс уменьшается в 2-4 раза.

Процессы всасывания, значения концентраций в плазме крови и AUC зависят от лекарственной формы используемого препарата.

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся V_d в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.]

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый.

После применения однократной дозы пирфенидона здоровыми добровольцами старшего возраста средний кажущийся терминальный T_1/2 составлял примерно 2.4 ч. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 ч. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUCo-оо 5-карбокси- пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный T_1/2 у этих пациентов составляет только 1 -2 ч.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Применяют только в условиях тщательного мониторирования в стационаре или амбулаторных учреждениях, располагающих соответствующими возможностями.

Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.

Следует избегать приема лекарственного вещества внутрь, на слизистые оболочки и кожу (может привести к длительной и безболезненной эритеме). При попадании лекарственного вещества на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствора натрия хлорида.

Не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например, при инфицированной газовой гангрене).

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Во время терапии у больных с артериальной гипотензией необходимо принять меры против дальнейшего снижения АД.

Больные с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным наблюдением.

После окончания курса лечения следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное.

Случайное введение неразбавленного раствора в окружающие сосуд ткани может привести к их повреждению.

Проводить постоянные инфузии в течение нескольких дней не рекомендуется из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты и возможности возникновения "синдрома рикошета", проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии (сообщения о клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют).

У пациентов, получающих пирфенидон, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT>3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, ACTи билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами 1 раз в три месяца. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении пирфенидона возможно развитие головокружения и утомляемости, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

Усиливает гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, сосудорасширяющих средств, ингибиторов АПФ (в клинических исследованиях на добровольцах данные не подтверждены).

ГКС в эксперименте усиливают сосудорасширяющее действие илопроста, не изменяя характер антиагрегантного действия (клинический эффект не выявлен).

Гепарин, антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина), теоретически могут повысить риск кровотечения (инфузию препарата следует прекратить).

Антиагрегантное действие усиливают другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитраты и молсидомин).

При одновременном применении пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на изоферменты CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Данная комбинация противопоказана. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии пирфенидоном вследствие снижения клиренса пирфенидона. Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, требуется коррекция дозы пирфенидона. При необходимости следует отменить пирфенидон.

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза/сут дозу пирфенидона следует корректировать. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1-2 раза/сут, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1).

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в т.ч. курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных комбинаций.