Иломедин и Темцитал

В/в в виде инфузий: облитерирующий тромбангиит (в поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации); облитерирующий эндартериит (тяжелые формы, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики); синдром Рейно (в поздних стадиях, ведущих к инвалидизации, не поддающихся действию других лекарственных средств).

В виде ингаляций: лечение среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в случае идиопатической (первичной) артериальной легочной гипертензии, семейной артериальной легочной гипертензии; в случае артериальной легочной гипертензии, обусловленной заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов; в случае легочной гипертензии вследствие хронических тромбозов и/или эмболии легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

В/в, в виде инфузий, ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0.5-2 нг/кг/мин.

В течение первых 2-3 дней определяют индивидуальную переносимость лекарственного средства под контролем ЧСС и АД (следует определять в начале инфузии и после каждого увеличения дозы): лечение начинают со скорости введения 0.5 нг/кг/мин в течение 30 мин, затем дозу ступенчато увеличивают на 0.5 нг/кг/мин через каждые 30 мин. Точную скорость инфузии рассчитывают, исходя их массы тела и максимально переносимой дозы, в пределах 0.5-2 нг/кг/мин, с учетом средства используемого для введения.

Длительность лечения - до 4 нед. У больных с синдромом Рейно, для достижения непродолжительной ремиссии (несколько недель) часто достаточно более коротких курсов лечения - 3-5 дней.

В случае возникновения таких побочных эффектов, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимальной переносимой. При развитии тяжелых побочных эффектов инфузию необходимо прервать. Лечение возобновляют обычно через 4 недели в дозах, которые пациент хорошо переносил в первые 2-3 дня предыдущего курса лечения.

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени рекомендуемую дозу уменьшают в 2 раза.

При ингаляционном применении в соответствующей лекарственной форме разовая доза составляет 2.5-5 мкг. Частота и длительность применения определяются клинической ситуацией. При нарушениях функции печени или почек требуется коррекция режима дозирования.

Темцитал принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенную дозу следует принять с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Препарат назначают взрослым (старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темцитал назначают в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (разработанный Национальным онкологическим институтом Канады, СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал во время комбинированной фазы лечения с лучевой терапией

Адъювантную терапию назначают спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводят в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темцитал назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темцитал может быть увеличена до 200 мг/м²/сут при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темцитал не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза составляла 200 мг/м², то в такой же суточной дозе препарат назначают и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле Темцитал следует принимать в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темцитал ) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темцитал следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Темицитал при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темицитал при адъювантной терапии.

* Препарат Темцитал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы

Препарат назначают взрослым и детям старше 3 х лет. Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, Темцитал назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее получавших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут при условии, что в 1 день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы

Начинать лечение препаратом Темцитал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови следует провести на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал следует прекратить.

Патологические состояния с повышенным риском кровотечения (в т.ч. язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, геморрагический инсульт), тяжелая ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес); острая или хроническая сердечная недостаточность II-IV ст., тяжелые аритмии, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к илопросту.

• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к дакарбазину.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет), при выраженной почечной или печеночной недостаточности.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезии, гиперестезия, звон в ушах, беспокойство, возбуждение, заторможенность, апатия, сонливость; нечасто - тремор, цереброваскулярные расстройства, депрессия, галлюцинации, мигрень, обморок, длительная потеря сознания, нарушение четкости зрительного восприятия, раздражение и боль в глазах; редко - вестибулярные нарушения; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, брадикардия, приливы крови к коже и ощущение жара; нечасто - аритмия (в т.ч. экстрасистолия), ишемия миокарда, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии; частота неизвестна - повышение АД, тахикардия; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) - отек легких.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма; редко - кашель; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) - сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия, диарея, дискомфорт в животе, абдоминальная боль; нечасто - сухость во рту, изменение вкуса, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, диарея, мелена, ректальное кровотечение, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в жевательных мышцах, тризм, миалгия, артралгия, мышечная слабость; нечасто - тетания, судорожные подергивания мышц, гипертонус.

Со стороны мочевыделительной системы: боль в пояснице, почечная колика, изменение клеточного состава мочи, дизурия.

Местные реакции: часто - гиперемия кожи, боль, флебит в месте введения.

Прочие: очень часто - потливость; часто - локальные боли, генерализованная боль, гипертермия, кожный зуд, повышенная утомляемость, жажда; частота неизвестна - аллергические реакции.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

В таблице 4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Определение частоты побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%).

Таблица 4.

Со стороны лабораторных показателей: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет)

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10% случаев), часто (≥1% <10%), нечасто (≥0.1% <1%), редко (≥ 0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%. Госпитализация больного и/или отмена препарата Темцитал при этом потребовалась в 8% и 4% случаев. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто -диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: очень редко - проявления аллергических реакций, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Антиагрегантное средство, аналог простациклина. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и венулы; увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами как серотонин или гистамин на уровне микроциркулярного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, а также уменьшение высвобождения ФНОα.

При ингаляционном применении наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое сопротивление и системное АД минимально.

Противоопухолевый, триазеновый, алкилирующий препарат. Темозоломид при попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

После в/в инфузии C_ss достигается через 10-15 мин (время достижения линейно зависит от скорости инфузии). C_max при скорости инфузии 3 нг/кг/мин - 135±24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация в плазме быстро снижается (вследствие высокой интенсивности метаболизма). Через 2 ч после прекращения инфузии концентрация активного вещества составляет менее 10% от C_ss.

Распределение

Связывание с альбуминами плазмы - 60%. Метаболический клиренс - 20±5 мл/кг/мин. T_1/2 в конечной фазе распределения - 1/2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется, главным образом, путем бета-окисления боковой карбоксильной цепи и образования основного фармакологически неактивного метаболита тетранорилопроста.

Выведение

Выводится, в основном, почками (80% - в виде тетранорилопроста и четырех конъюгированных его форм - диастереоизомеров), 20% - с желчью. Выведение метаболитов из плазмы и с мочой имеет двухфазный характер: T_1/2 из плазмы в первую фазу - около 2 ч, во вторую фазу - около 5 ч, а для мочи - соответственно 2 и 18 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста и пола. При циррозе печени и почечной недостаточности, требующей проведения диализа, клиренс уменьшается в 2-4 раза.

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. C_max в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, V_d в плазме и T_1/2 не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение AUC на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на 1 цикл лечения.

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома).

Применяют только в условиях тщательного мониторирования в стационаре или амбулаторных учреждениях, располагающих соответствующими возможностями.

Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.

Следует избегать приема лекарственного вещества внутрь, на слизистые оболочки и кожу (может привести к длительной и безболезненной эритеме). При попадании лекарственного вещества на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствора натрия хлорида.

Не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например, при инфицированной газовой гангрене).

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Во время терапии у больных с артериальной гипотензией необходимо принять меры против дальнейшего снижения АД.

Больные с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным наблюдением.

После окончания курса лечения следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное.

Случайное введение неразбавленного раствора в окружающие сосуд ткани может привести к их повреждению.

Проводить постоянные инфузии в течение нескольких дней не рекомендуется из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты и возможности возникновения "синдрома рикошета", проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии (сообщения о клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют).

Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал . Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темцитал , повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал , повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал , особенно в сочетании с ГКС.

Фармакокинетические показатели препарата Темцитал у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата, тем не менее при назначении препарата Темцитал таким пациентам следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал , пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Усиливает гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, сосудорасширяющих средств, ингибиторов АПФ (в клинических исследованиях на добровольцах данные не подтверждены).

ГКС в эксперименте усиливают сосудорасширяющее действие илопроста, не изменяя характер антиагрегантного действия (клинический эффект не выявлен).

Гепарин, антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина), теоретически могут повысить риск кровотечения (инфузию препарата следует прекратить).

Антиагрегантное действие усиливают другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитраты и молсидомин).

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Симптомы: при применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием в дозе 2000 мг/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия