Илсира и Топирамат

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

• патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

Ревматоидный артрит

• ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

• в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;
• в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;
• профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Для п/к введения.

Препарат Илсира предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Илсира вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 162 мг 1 раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира .

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

• Тщательно вымойте руки.
• Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
  • помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
  • изменения цвета;
  • повреждения любых частей шприца;
  • истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.

• Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
• Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира в преднаполненном шприце

1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

4. Шприц не встряхивать.

5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

9. После введения иглы отпустите складку кожи.

10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

13. После инъекции шприц повторно не использовать.

14. Вторую инъекцию препарата Илсира для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

• гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
• клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез;
• сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19;
• вирусный гепатит В;
• нейтропения менее 0.5×10⁹/л;
• тромбоцитопения менее 50×10⁹/л;
• повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ менее 30 мл/мин);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНОα.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

• с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
• после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
• с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин);
• с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;
• с демиелинизирующими заболеваниями;
• у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

• гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;
• детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;
• профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира , был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира , в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антиген-представляющих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома "цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Всасывание и распределение

При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] ч. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 ч, второй – к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг C_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя AUC, рассчитанного в период 0-168 ч (AUC_0-168) – 1866231 [1297632-3719014] нг/мл×ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация–время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC_0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] нг/мл×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] нг/мл×ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом T_max составляло 1848 [1512; 2016] ч при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] ч при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный V_d составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения препарата и 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35.288±11.7 мл/ч, а в дозе 2.9 мг/кг показатель Cl – 25.974±1.1 мл/ч. T_1/2 однократной п/к дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92.754; 197.197] ч. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и T_1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl – снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C_max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С_max после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V_d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C_ss^max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т_1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Беременность

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста.

Серьезные инфекции

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира . При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира противопоказана. Перед назначением препарата Илсира и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира .

Лабораторные показатели

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию препаратом Илсира следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

Реакции гиперчувствительности

При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата Илсира , в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира , т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира , а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Демиелинизирующие заболевания

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира , не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2. Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

↑- повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓- снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с лекарственными средствами, угнетающими функции ЦНС, а также с алкоголем.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

^а - выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Клинические данные о передозировке препарата Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.