Илсира и Импликор

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

• патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

Ревматоидный артрит

• ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Для п/к введения.

Препарат Илсира предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Илсира вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 162 мг 1 раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира .

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

• Тщательно вымойте руки.
• Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
  • помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
  • изменения цвета;
  • повреждения любых частей шприца;
  • истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.

• Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
• Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира в преднаполненном шприце

1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

4. Шприц не встряхивать.

5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

9. После введения иглы отпустите складку кожи.

10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

13. После инъекции шприц повторно не использовать.

14. Вторую инъекцию препарата Илсира для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат назначают пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах. При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола. Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение препаратом следует прекратить.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК выше 15 мл/мин) не требуется изменения дозы препарата. При КК ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

Препарат можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени препарат противопоказан.

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат следует с осторожностью.

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

• гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
• клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез;
• сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19;
• вирусный гепатит В;
• нейтропения менее 0.5×10⁹/л;
• тромбоцитопения менее 50×10⁹/л;
• повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ менее 30 мл/мин);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНОα.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

• с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
• после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
• с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин);
• с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;
• с демиелинизирующими заболеваниями;
• у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Выраженная или симптоматическая брадикардия; кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV-блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью; СССУ (включая, синоатриальную блокаду); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность; у пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками; пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией); нестабильная стенокардия; тяжелое заболевание периферических сосудов; нелеченая феохромоцитома; тяжелая печеночная недостаточность; метаболический ацидоз; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС; беременность, период лактации, отсутствие адекватного метода контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучались); повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности).

С осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальная гипотензия легкой и средней степени тяжести; врожденное удлинение интервала QT или одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; стенокардия Принцметала; хроническая сердечная недостаточность и нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония; хроническая сердечная недостаточность IV ФК по классификации NYHA; AV-блокада I степени; нарушения ритма сердца; инсульт; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин); артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; бронхиальная астма или ХОБЛ; сахарный диабет, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных гипогликемических препаратов; псориаз; тиреотоксикоз; пигментная дегенерация сетчатки; тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе и проведение десенсибилизирующей терапии; одновременное применение амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общий наркоз; пожилой возраст (старше 65 лет).

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира , был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира , в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Из нежелательных реакций на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти нежелательные реакции носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частые нежелательные реакции во время лечения метопрололом: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Ивабрадин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - эпизоды потери сознания*.

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены); часто - нечеткость зрения; нечасто - нарушение зрения*, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, AV-блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), желудочковые экстрасистолы, фибрилляция предсердий, неконтролируемое АД; нечасто - ощущение сердцебиения, суправентрикулярные экстрасистолы, артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией)*, удлинение интервала QT на ЭКГ; очень редко - AV-блокада II степени, AV-блокада III степени, СССУ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь*; редко - покраснение кожи*, кожный зуд*

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек*; редко - крапивница*.

Прочие: нечасто - астения (возможно, как следствие брадикардии)*, повышенная утомляемость*; редко - общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии)*.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: нечасто - повышение креатинина в плазме крови.

Метопролол

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - обострение псориаза.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипогликемия.

Нарушения психики: часто - ночные кошмары, патологические сновидения, повышенная возбудимость, тревога; нечасто - депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; очень редко - деперсонализация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, бессонница; нечасто - замедление скорости психических и двигательных реакций, парестезия, ступор; редко - эпизоды потери сознания; очень редко - амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - синдром сухого глаза, раздражение конъюнктивы глаз; редко - нарушение зрения, снижение продукции слезы, конъюнктивит; очень редко - ксерофтальмия.

Со стороны органа слуха и равновесия: редко - шум в ушах; очень редко - нарушение слуха, снижение слуха, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно; нечасто - AV-блокада I степени, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перемежающаяся хромота, снижение АД; редко - нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда; очень редко - учащение и утяжеление приступов у пациента со стенокардией, сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми заболеваниями сосудов конечностей до начала лечения).

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физической нагрузке; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе); редко - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диарея, боли в животе; редко - сухость во рту, дисгевзия, активности печеночных трансаминаз, отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени; очень редко - ретроперитонеальный фиброз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, гипергидроз, псориаз, кожные псориазоподобные высыпания; редко - алопеция; очень редко - реакции фотосенсибилизации.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги; редко - мышечные спазмы, мышечная слабость; очень редко - артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - нарушение либидо; редко - половая дисфункция/импотенция; очень редко - болезнь Пейрони.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке, отеки, увеличение массы тела.

*Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световое приятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77.5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антиген-представляющих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома "цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

Ивабрадин

Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью.

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Метопролол обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Всасывание и распределение

При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] ч. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 ч, второй – к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг C_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя AUC, рассчитанного в период 0-168 ч (AUC_0-168) – 1866231 [1297632-3719014] нг/мл×ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация–время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC_0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] нг/мл×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] нг/мл×ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом T_max составляло 1848 [1512; 2016] ч при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] ч при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный V_d составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения препарата и 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35.288±11.7 мл/ч, а в дозе 2.9 мг/кг показатель Cl – 25.974±1.1 мл/ч. T_1/2 однократной п/к дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92.754; 197.197] ч. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и T_1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl – снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе комбинированного препарата существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo.Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через кишечник и печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d у пациентов в равновесном состоянии - около 100 л. С_max при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза/сут составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV=29%). Средняя С_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%). Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S18982), доля которого составляет 40% введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови.

Т_1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), а эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью почками и через кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов.

Влияние снижения функции почек (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов.

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС.

Метопролол

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Степень связывания с белками плазмы крови незначительная (5-10%).

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол выделяется с грудным молоком. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3.7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности. В метаболизме препарата основное, но не единственное, участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6 скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде - около 5%, в отдельных случаях - до 30%. Т_1/2 составляет около 3.5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

При нарушении функции печени повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Беременность

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Применение препарата при беременности и в период лактации противопоказано.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 65 лет.

Серьезные инфекции

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира . При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира противопоказана. Перед назначением препарата Илсира и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира .

Лабораторные показатели

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию препаратом Илсира следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

Реакции гиперчувствительности

При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата Илсира , в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира , т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира , а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Демиелинизирующие заболевания

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира , не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Применение препарата показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией.

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы.

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы и возможного риска при дальнейшем применении ивабрадина следует еще раз тщательным образом проанализировать.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение препарата противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин. Если на фоне терапии препаратом наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола или отменить лечение.

Применение препарата совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами медленных кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов.

В период применения препарата состояние пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточность, должно быть стабильным. У пациентов с хронической сердечной недостаточность IV ФК по классификации NYHA препарат рекомендуется применять с осторожностью, т.к. данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Препарат влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью.

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ИБС. Прекращение приема препарата должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомпонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Не доказано повышение риска развития выраженной брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ивабрадина.

Препарат не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в т.ч. желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7.1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6.1% пациентами принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют β₂-адренорецепторы, например, тербуталин. Если пациент уже принимает препараты группы селективных бета₂-адреномиметиков, может потребоваться увеличение их дозы.

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако и их применять следует с осторожностью.

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета₁-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Длительную терапию бета-адреноблокаторами, как правило, не следует отменять перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-адреноблокатора все-таки необходима, прием препарата следует прекращать постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 ч до общей анестезии.

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием.

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении препарата, который содержит метопролол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Имеющиеся в отношении компонентов данные предполагают возможное влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ.

Ивабрадин

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание препаратов противопоказано.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и антиаритмических средств, удлиняющих интервал QT(например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон), а также лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения). Одновременное применение указанных препаратов может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

При одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2.5 мг 2 раза/сут, тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протоновой помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.

Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протоновой помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Метопролол

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV-проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение блокаторов медленных кальциевых каналов противопоказано.

Барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.

Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене гипотензивных средств центрального действия (например, клонидин). Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск синдрома отмены. Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов повышают риск синдрома отмены. В случае одновременного применения клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и AV-блокады. Т_1/2 амиодарона очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина.

Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:

• нитратов (в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола);
• сердечных гликозидов (дигоксин), т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV-проведения и вызывать брадикардию;
• бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы МАО (рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия);
• адреналин (если при определенных обстоятельствах пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных);
• парасимпатомиметики (одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию);
• НПВП (одновременный прием НПВП, например, индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;
• инсулин и пероральные гипогликемические препараты (метопролол может усилить эффект гипогликемических препаратов для приема внутрь и маскировать симптомы гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных гипогликемических препаратов).

Одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).

При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.

Эрготамин при совместном приеме может усиливать вазоконстрикцию.

При одновременном применении с курареподобными миорелаксантами возможно усиление нейромышечной блокады.

Бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина.

При одновременном приеме антацидов отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

Клинические данные о передозировке препарата Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор не сообщалось.

Симптомы, связанные с ивабрадином, могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Симптомы, связанные с метопрололом: может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, AV блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанность сознания, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 мин (в период до 2 ч) после приема препарата.

Лечение: помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 ч после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в ОИТ, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится в/в введение бета-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0.5-2 мг в/в), его введению предшествует в/в введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама.