Илсира и Лазикс

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

• патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

Ревматоидный артрит

• ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

• отечный синдром при хронической сердечной недостаточности;.
• отечный синдром при острой сердечной недостаточности;
• отечный синдром при хронической почечной недостаточности;
• острая почечная недостаточность, включая таковую при беременности и ожогах (для поддержания экскреции жидкости);
• отечный синдром при нефротическом синдроме (при нефротическом синдроме на первом плане стоит лечение основного заболевания);
• отечный синдром при заболеваниях печени (при необходимости в дополнение к лечению антагонистами альдостерона);
• отек головного мозга.
• гипертонический криз;
• поддержание форсированного диуреза при отравлениях химическими соединениями, выводящимися почками в неизмененном виде.

Для п/к введения.

Препарат Илсира предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Илсира вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 162 мг 1 раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира .

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

• Тщательно вымойте руки.
• Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
  • помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
  • изменения цвета;
  • повреждения любых частей шприца;
  • истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.

• Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
• Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира в преднаполненном шприце

1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

4. Шприц не встряхивать.

5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

9. После введения иглы отпустите складку кожи.

10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

13. После инъекции шприц повторно не использовать.

14. Вторую инъекцию препарата Илсира для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

Общие рекомендации:

При назначении препарата Лазикс рекомендуется использовать его наименьшие дозы, достаточные для достижения необходимого терапевтического эффекта. Препарат вводится внутривенно и в исключительных случаях внутримышечно (когда невозможен внутривенный или применение препарата внутрь). Внутривенное введение препарата Лазикс проводится только тогда, когда прием препарата внутрь не возможен или имеется нарушение всасывания препарата в тонком кишечнике или в случае необходимости получения максимально быстрого эффекта. При использовании внутривенного введения препарата Лазикс всегда рекомендуется как можно более ранний перевод пациента на прием пероральных формы Лазикс .

При внутривенном введении Лазикс следует вводить медленно. Скорость внутривенного введения не должна превышать 4 мг в минуту. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >5 мг/дл) рекомендуется, чтобы скорость внутривенного введения препарата Лазикс не превышала 2.5 мг в минуту. Для достижения оптимальной эффективности и подавления контр-регуляции (активации ренин-ангиотензиновой и антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции) более предпочтительным должно быть продолжительное инфузионное нутривенное введение препарата Лазикс по сравнению с повторным внутривенным больным введением препарата. Если после одного или нескольких болюсных внутривенных введений при острых состояниях нет возможности для проведения постоянной внутривенной инфузии, то более предпочтительным является введение низких доз с небольшими промежутками между введениями (приблизительно через 4 часа), чем внутривенное болюсное введение более высоких доз с большими промежутками времени между введениями.

Раствор для парентерального введения имеет рН около 9 и не обладает буферными свойствами. При рН ниже 7 возможно выпадение действующего вещества в осадок, поэтому при разведении препарата Лазикс необходимо стремиться, чтобы рН полученного раствора колебался от нейтрального до слабощелочного. Для разведения можно использовать физиологический раствор. Разведенный раствор препарата Лазикс должен быть использован как можно раньше. Рекомендованная максимальная суточная доза для внутривенного введения для взрослых составляет 1500 мг. У детей рекомендованная доза для парентерального введения составляет 1 мг/кг массы тела (но не более 20 мг в сутки). Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально в зависимости от показаний.

Специальные рекомендации по режиму дозирования у взрослых:

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза составляет 20-80 мг в сутки. Необходимая доза подбирается в зависимости от диуретического ответа. Рекомендуется, чтобы суточная доза вводилась за 2-3 раза.

Отечный синдром при острой сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг в виде внутривенного болюсного введения. При необходимости доза препарата Лазикс может корректироваться в зависимости от терапевтического эффекта.

Отечный синдром при хронической почечной недостаточности

Натрийуретическая реакция на фуросемид зависит от нескольких факторов, включая выраженность почечной недостаточности и содержание натрия в крови, поэтому эффект от дозы не может быть точно предсказуемым. У пациентов с хронической почечной недостаточностью требуется тщательный подбор дозы, путем ее постепенного повышения с тем, чтобы потеря жидкости происходила постепенно (в начале лечения возможна потеря жидкости до приблизительно 2 кг массы тела в сутки).

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно поддерживающая доза составляет 250-1500 мг/сутки.

При внутривенном введении доза фуросемида может быть определена следующим образом: лечение начинают с внутривенно капельного введения со скоростью 0.1 мг в минуту, и затем постепенно увеличивают скорость введения каждые 30 минут в зависимости от терапевтического эффекта.

Острая почечная недостаточность (для поддержания выведения жидкости)

Перед началом лечения препаратом Лазикс должны быть устранены гиповолемия, артериальная гипотензия и значительные нарушения электролитного и кислотно-щелочного состояния. Рекомендуется, чтобы больной как можно раньше был переведен с внутривенного введения препарата Лазикс на прием таблеток Лазикс (доза таблеток Лазикс зависит от подобранной внутривенной дозы). Рекомендуемая начальная внутривенная доза составляет 40 мг. Если после ее введения не достигается необходимого диуретического эффекта, то Лазикс можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии, начиная со скорости введения, составляющей 50-100 мг в час.

Отеки при нефротическом синдроме

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг в сутки. Необходимая доза подбирается в зависимости от диуретического ответа.

Отечный синдром при заболеваниях печени

Фуросемид назначается в дополнение к лечению антагонистами альдостерона в случае их недостаточной эффективности. Для предотвращения развития осложнений, таких как нарушение ортостатической регуляции кровообращения или нарушения электролитного или кислотно-щелочного состояния требуется тщательный подбор дозы с тем, чтобы потеря жидкости происходила постепенно (в начале лечения возможна потеря жидкости до приблизительно 0.5 кг массы тела в сутки). Если внутривенное введение является абсолютно необходимым, то начальная доза для внутривенного введения составляет 20-40 мг.

Гипертонический криз, отек головного мозга

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг путем внутривенного болюсного введения. Доза может корректироваться в зависимости от эффекта.

Поддержание форсированного диуреза при отравлениях

Фуросемид назначается после внутривенной инфузии электролитных растворов. Рекомендованная начальная доза для внутривенного введения составляет 20-40 мг. Доза зависит от реакции на фуросемид. До и во время лечения препаратом Лазикс следует контролировать и восстанавливать потери жидкости и электролитов.

• гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
• клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез;
• сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19;
• вирусный гепатит В;
• нейтропения менее 0.5×10⁹/л;
• тромбоцитопения менее 50×10⁹/л;
• повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ менее 30 мл/мин);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНОα.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

• с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
• после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
• с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин);
• с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;
• с демиелинизирующими заболеваниями;
• у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

• почечная недостаточность при анурии, не отвечающей на введение фуросемида;
• печеночная прекома и кома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• беременность;
• период кормления прудью;
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата; у пациентов с аллергией на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может развиваться "перекрестная" аллергия на фуросемид.

С осторожностью:

• при артериальной гипотензии;
• при состояниях, при которых чрезмерное снижение артериального давления является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и/или мозговых артерий);
• при остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока),
• при латентном или манифестированном сахарном диабете;
• при подагре;
• при гепаторенальном синдроме;
• при гипопротеинемии (например, при нефротическом синдроме, когда возможно уменьшение диуретического эффекта и повышение риска развития ототоксического действия фуросемида, поэтому подбор дозы у таких больных должен проводиться с особой осторожностью);
• при нарушении оттока мочи (гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз);
• при снижение слуха;
• при панкреатите, диарее;
• при желудочковой аритмии в анамнезе;
• при системной красной волчанке;
• у недоношенных детей (возможность формирования кальцийсодержащих камней в почках (нефролитиаз) и отложение солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз), поэтому необходим регулярный контроль за функцией почек и ультразвуковое исследование почек).

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира , был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира , в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса:

• гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипркальциемия, метаболический алкалоз, которые могут развиваться в виде или постепенного нарастания дефицита электролитов или массивной потери электролитов в течение очень короткого времени, например, в случае введения высоких доз фуросемида пациентами с нормальной функцией почек. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения сердечного ритма и диспепсические расстройства. Факторами, способствующими развитию электролитных нарушений, являются основные заболевания (например, цирроз печени или сердечная недостаточность), сопутствующая терапия и питание. В частности при рвоте и диарее может увеличиться риск развития гипокалиемии;
• гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• чрезмерное снижение артериального давления, которое, особенно у пациентов пожилого возраста, может проявляться следующими симптомами: нарушением концентрации и реакции, чувством "пустоты" в голове, чувством давления в голове, головной болью, головокружением, сонливостью, слабостью, зрительными расстройствами, сухостью во рту, нарушением ортостатической регуляции кровообращения. Возможно развитие, коллапса, тахикардии, аритмии, снижение объема циркулирующей крови.

Со стороны обмена веществ:

• повышение сывороточных уровней холестерина и триглицеридов; преходящее повышение уровня креатинина и мочевины в крови; повышение сывороточных концентрации мочевой кислоты, что может вызвать или усилить проявления подагры;
• снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентнопротекающего сахарного диабета).

Со стороны мочевыделительной системы:

• появление или усиление симптоматики, обусловленной частичной обструкцией мочевыделительных путей (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала);
• редко - интерстициальный нефрит;
• нефрокальциноз/нефролитиаз у недоношенных детей.

Со стороны пищеварительного тракта:

• редко - тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи внутрипеченочного холестаза, повышения уровня «печеночных» ферментов, острого панкреатита.

Со стороны центральной нервной системы, органа слуха:

• редко - парестезии;
• в редких случаях - нарушения слуха, обычно обратимые, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), а также в случае быстрого внутривенного введения препарата.

Со стороны кожных покровов, аллергические реакции:

• редко - кожные аллергические реакции: зуд, крапивница, другие виды сыпи или буллезные поражения кожи, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, фотосенсибилизация;
• крайне редко - тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после внутривенного введения.

Со стороны периферической крови:

• редко - тромбоцитопения, эозинофилия;
• в редких случаях - лейкопения;
• в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия или гемолитическая анемия.

Другие:

• у недоношенных детей возможно формирование кальцийсодержащих почечных камней (нефролитиаз) и отложение солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз);
• у недоношенных детей в течение первых недель жизни фуросемид может повышать риск сохранения Боталлова протока;
• при внутримышечном введении болезненность в месте введения.

Так как некоторые побочные реакции (такие как изменение картины крови, тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции, тяжелые кожные аллергические реакции) при определенных условиях могут угрожать жизни больных, то при появлении любых побочных эффектов необходимо немедленно сообщить о них лечащему врачу.

Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антиген-представляющих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома "цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

Лазикс - быстродействующий диуретик, являющийся производным сульфонамида. Лазикс блокирует систему транспорта ионов Na⁺, К⁺,Сl^- в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, в связи с чем, его салуретическое действие зависит от поступления препарата в просвет почечных канальцев (за счет механизма анионного транспорта). Диуретическое действие препарата Лазикс связано с угнетением реабсорбции натрия хлорида в этом отделе петли Генле. Вторичными эффектами по отношению к увеличению выведения натрия являются: увеличение количества выделяемой мочи (за счет осмотически связанной воды) и увеличение секреции калия в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение ионов кальция и магния.

При повторном введении препарата Лазикс его диуретическая активность не снижается, так как препарат прерывает канальцево-клубочковую обратную связь в Macula densa (канальцевой структуре, тесно связанной с юкстагломерулярным комплексом). Лазикс вызывает дозозависимую стимуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

При сердечной недостаточности Лазикс быстро снижает преднагрузку (за счет расширения вен), уменьшает давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка. Этот быстро развивающийся эффект, по-видимому, опосредуется через эффекты простагландинов и поэтому условием для его развития является отсутствие нарушений в синтезе простагландинов, помимо чего для реализации этого эффекта также требуется достаточная сохранность функции почек. Препарат обладает гипотензивным действием, которое обусловлено повышением экскреции натрия, уменьшением объема циркулирующей крови и снижением реакции гладкой мускулатуры сосудов на вазоконстрикторные воздействия (благодаря натрийуретическому эффекту фуросемид снижает реакцию сосудов на катехоламины, концентрация которых у больных артериальной гипертензией повышена).

Дозозависимый диурез и натрийурез наблюдается при приеме Лазикс в дозе от 10 мг до 100 мг. (здоровые добровольцы). После внутривенного-введения 20 мг препарата Лазикс диуретический эффект развивается через 15 минут и продолжается около 3-х часов.

Взаимосвязь между внутриканальцевыми концентрациями несвязанного (свободного) фуросемида и его натрийуретическим эффектом носит форму сигмоидальной кривой с минимальной эффективной скоростью экскреции фуросемида, составляющей приблизительно 10 мкг/мин. Поэтому продолжительное инфузионное введение фуросемида более эффективно, чем повторное болюсное введение. Кроме того, при превышении определенной болюсной дозы не наблюдается значимого увеличения эффекта. При снижении канальцевой секреции фуросемида или при связывании препарата с находящимся в просвете канальцев альбумином (например, при нефротическом синдроме) эффект фуросемида снижается.

Всасывание и распределение

При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] ч. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 ч, второй – к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг C_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя AUC, рассчитанного в период 0-168 ч (AUC_0-168) – 1866231 [1297632-3719014] нг/мл×ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация–время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC_0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] нг/мл×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] нг/мл×ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом T_max составляло 1848 [1512; 2016] ч при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] ч при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный V_d составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения препарата и 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35.288±11.7 мл/ч, а в дозе 2.9 мг/кг показатель Cl – 25.974±1.1 мл/ч. T_1/2 однократной п/к дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92.754; 197.197] ч. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и T_1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl – снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Объем распределения фуросемида составляет 0.1-0.2 л/кг массы тела и значительно варьирует в зависимости от основного заболевания. Фуросемид очень сильно связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альбуминами. Фуросемид выводится преимущественно в неизмененном виде и главным образом путем секреции в проксимальных канальцах. После внутривенного введения фуросемида 60-70% введенной дозы выводится этим путем. Глюкуронированные метаболиты фуросемида составляют 10-20% от выводящегося почками препарата. Остальная доза выделяется через кишечник, по-видимому, путем билиарной секреции.

Конечный T_1/2 фуросемида после внутривенного введения составляет приблизительно 1-1.5 часа.

Фуросемид проникает через плацентарный барьер и выделяется в материнское молоко. Его концентрации у плода и новорожденного такие же, как и у матери.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп больных

При почечной недостаточности выведение фуросемида замедляется, а T_1/2 увеличивается; при выраженной почечной недостаточностиконечный T_1/2 может увеличиваться до 24 часов.

При нефротическом синдроме снижение плазменных концентраций протеиновприводит к повышению концентраций несвязанного фуросемида (его свободнойфракции) в связи с чем, возрастает риск развития ототоксического действия. С другой стороны, диуретическое действие фуросемида у этих пациентов может быть уменьшено из-за связывания фуросемида с альбумином, находящимся в канальцах, и снижения канальцевой секреции фуросемида.

При гемодиализе и перитонеальном диализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе фуросемид выводится незначительно.

При печеночной недостаточности T_1/2 фуросемида увеличивается на 30-90% главным образом вследствие увеличения объема распределения. Фармакокинетические показатели у этой категории пациентов могут сильно варьировать.

При сердечной недостаточности, тяжелой степени артериальной гипертензии и у лиц пожилого возраста выведение фуросемида замедляется вследствие снижения функции почек.

У недоношенных и доношенных детей выведение фуросемида может замедляться, что зависит от степени зрелости почек, метаболизм препарата у грудных детей также может быть замедлен, так как у них глюкурунирующая способность печени является неполноценной. У детей, чей возраст после зачатия превышает 33 недели, конечный T_1/2 не превышает 12 часов. У грудных детей в возрасте двух месяцев и старше выведение фуросемида не отличается от такового у взрослых.

Беременность

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

При беременности применение фуросемида возможно только в течение короткого времени и лишь в том случае, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку фуросемид может выделяться с грудным молоком, а также подавлять лактацию, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста.

Серьезные инфекции

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира . При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира противопоказана. Перед назначением препарата Илсира и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира .

Лабораторные показатели

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию препаратом Илсира следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

Реакции гиперчувствительности

При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата Илсира , в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира , т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира , а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Демиелинизирующие заболевания

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира , не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Перед началом лечения препаратом Лазикс следует исключить наличие резко выраженных нарушений оттока мочи, в том числе и односторонних.

Больные с частичным нарушением оттока мочи нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале лечения препаратом Лазикс .

Во время лечения препаратом Лазикс обычно требуется проведение регулярного контроля за сывороточными концентрациями натрия, калия и креатинина, особенно тщательный контроль должен проводиться у пациентов с высоким риском развития нарушений электролитного баланса в случаях дополнительных потерь жидкости и электролитов (например, вследствие рвоты, диареи или интенсивного потоотделения).

До и во время лечения препаратом Лазикс необходимо контролировать и, в случае возникновения, устранять гиповолемию или дегидратацию, а также клинически значимые нарушения электролитного и/или кислотно-щелочного состояния, для чего может потребоваться кратковременное прекращение лечения препаратом Лазикс .

При лечении препаратом Лазикс всегда целесообразно употреблять пищу, богатую калием (нежирное мясо, картофель, бананы, помидоры, цветную капусту, шпинат, сухофрукты и т.д.). В некоторых случаях может быть показан прием препаратов калия или назначение калийсберегающих препаратов.

У недоношенных детей требуется регулярный контроль за функцией почек и ультразвуковое исследование почек (возможность нефролитиаза и нефрокальциноза).

Некоторые побочные эффекты (например, значительное снижение артериального давления и сопровождающие его симптомы) могут нарушать способность к концентрации внимания и реакцию, что может быть опасным при управлении автомобилем или работе с механизмами. Особенно это относится к периоду начала лечения или повышения дозы препарата, а также к случаям одновременного приема гипотензивных средств или алкоголя.

Подбор режима дозирования больным с асцитом на фоне цирроза печени нужно проводить в стационаре (нарушения водно-электролитного состояния могут повлечь развитие печеночной комы).

Указания по совместимости

Лазикс 20 мг не должен смешиваться в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Экстренные мероприятия при развитии анафилактического шока

Как правило, рекомендуются следующие мероприятия: при первых признаках (резкая слабость холодный пот, тошнота, цианоз) прекратить инъекцию, оставив иглу в вене. Наряду с другими обычными неотложными мероприятиями необходимо обеспечить низкое положение головы и туловища и поддерживать проходимость дыхательных путей.

Неотложные медикаментозные мероприятия (рекомендации по дозировке рассчитаны на взрослого с нормальной массой тела, при лечении детей дозировку следует уменьшить пропорционально массе тела):

Немедленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина): после разведения 1 мл стандартного раствора адреналина 1:1000 до 10 мл вначале медленно вводят 1 мл полученного раствора (=0.1 мг адреналина) под контролем ЧСС, АД и сердечного ритма). При необходимости введение эпинефрина может быть продолжено путем внутривенной инфузии. Одновременно с введением эпинефрина производится внутривенное введение глюкокортикостероидов (250-1000 мг метилпреднизолона или преднизолона), которое при необходимости может повторяться. Помимо этих мероприятий для восполнения объема циркулирующей крови проводится внутривенное инфузионное введения плазмозаменителей и/или электролитных растворов.

При необходимости: искусственное дыхание, ингаляция кислорода, антигистаминные средства.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Сердечные гликозиды, препараты, вызывающие удлинение интервала QT - в случае развития на фоне введения фуросемида электролитных нарушений (гипокалиемии или гипомагниемии) увеличивается токсическое действие сердечных гликозидов и препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (возрастает риск развития нарушений ритма).

Глюкокортикостероиды, карбеноксолон, препараты солодки в больших количествах и продолжительное использование слабительных при сочетании с фуросемидом увеличивают риск развития гипокалиемии.

Аминогликозиды - замедление выведения аминогликозидов почками при их одновременном применении с фуросемидом и увеличение риска развития ототоксического и нефротоксического действия аминогликозидов. По этой причине следует избегать использования этой комбинации препаратов за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям, причем в этом случае требуется коррекция (уменьшение) поддерживающих доз аминогликозидов.

Лекарственные средства с нефротоксическим действием - при сочетании с фуросемидом увеличивается риск развития их нефротоксического действия.

Высокие дозы некоторых цефалоспоринов (особенно имеющих преимущественно почечный путь выведения) - в сочетании с фуросемидом увеличивается риск нефротоксического действия.

Цисплатин - при одновременном использовании с фуросемидом имеется риск развития ототоксического действия. Кроме того, в случае совместного назначения цисплатина и фуросемида в дозах выше 40 мг (при нормальной функции почек) увеличивается риск развития нефротоксического действия цисплатина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, могут уменьшить диуретическое действие фуросемида. У пациентов с гиповолемией и дегидратацией (в том числе и на фоне приема фуросемида) НПВП могут вызвать развитие острой почечной недостаточности. Фуросемид может усиливать токсическое действие салицилатов.

Фенитоин - уменьшение диуретического действия фуросемида

Гипотензивные препараты, диуретики или другие препараты, способные снижать артериальное давление - при сочетании с фуросемидом ожидается более выраженное гипотензивное действие.

Ингибиторы АПФ - назначение ингибитора АПФ пациентам, предварительно получавшим лечение фуросемидом, может привести к чрезмерному снижению артериального давления с ухудшением функции почек, а в отдельных случаях - к развитию острой почечной недостаточности, поэтому за три дня до начала лечения ингибиторами АПФ или повышения их дозы рекомендуется отмена фуросемида, либо снижение его дозы,

Пробенецид, метотрексат или другие препараты, которые, как и фуросемид, секретируются в почечных канальцах, могут уменьшить эффекты фуросемида (одинаковый путь почечной секреции), с другой стороны фуросемид может приводить к снижению выведения почками этих лекарственных средств.

Гипогликемические средства, прессорные амины (эпинефрин, норэпинефрин) - ослабление эффектов при сочетании с фуросемидом.

Теофиллин, диазоксид, курареподобные миорелаксанты - усиление эффектов при сочетании с фуросемидом.

Соли лития - под влиянием фуросемида снижается экскреция лития, за счет чего повышается сывороточная концентрация лития и возрастает риск развития токсического действия лития, включая его повреждающее воздействие на сердце и нервную систему. Поэтому при использовании этой комбинации требуется мониторинг сывороточных концентраций лития.

Сукральфат - уменьшения всасывания фуросемида и ослабления его эффекта (фуросемид и сукральфат должны приниматься с интервалом не менее двух часов).

Циклоспорин А - при сочетании с фуросемидом увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие гиперурикемии, вызываемой фуросемидом, и нарушения циклоспорином экскреции уратов почками.

Хлоралгидрат - внутривенная инфузия в 24-часовой период после использования хлоралгидрата может приводить к гиперемии кожных покровов, обильному потоотделению, беспокойству, тошноте, повышению артериального давления и тахикардии.

Рентгеноконтрастные вещества - у пациентов с высоким риском развития нефропатии на введение рентгеноконтрастных препаратов, получавших фуросемид, наблюдалась более высокая частота развития нарушений функции почек по сравнению с пациентами с высоким риском развития нефропатии на введение рентгеноконтрастных препаратов, которые получали только внутривенную гидратацию перед введением рентгеноконтрастного препарата.

Внутривенно вводимый фуросемид имеет слегка щелочную реакцию, поэтому его нельзя смешивать с лекарственными средствами с рН менее 5.5.

Клинические данные о передозировке препарата Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

Клиническая картина острой или хронической передозировки препарата зависит в основном от степени и последствий потери жидкости и электролитов; передозировка может проявляться гиповолемией, дегидратацией, гемоконцентрацией, нарушениями сердечного ритма и проводимости (включая атриовентрикулярную блокаду и фибрилляцию желудочков). Симптомами данных расстройств являются снижение артериального давления (вплоть до развития шока), острая почечная недостаточность, тромбоз, бредовое состояние, вялый паралич, апатия и спутанность сознания.

Лечение направлено на коррекцию клинически значимых нарушений водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, показателей кислотно-щелочного состояния, гематокрита, а также на предотвращение или терапию возможных серьезных осложнений, развивающихся на фоне этих нарушений.