Илсира и Меронем

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

• патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19).

Ревматоидный артрит

• ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

Лечение следующих инфекций у детей и взрослых, вызванных одним или несколькими чувствительными к препарату возбудителями:

• пневмонии (в т.ч. внутрибольничные);
• инфекции мочевыделительной системы;
• инфекции брюшной полости;
• гинекологические инфекции (такие как эндометрит и воспалительные заболевания тазовых органов);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• менингит;
• септицемия;
• эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении, в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Для п/к введения.

Препарат Илсира предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат Илсира вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира составляет 162 мг 1 раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира .

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

• Тщательно вымойте руки.
• Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
  • помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
  • изменения цвета;
  • повреждения любых частей шприца;
  • истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.

• Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 мин. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
• Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира в преднаполненном шприце

1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

4. Шприц не встряхивать.

5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

9. После введения иглы отпустите складку кожи.

10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

13. После инъекции шприц повторно не использовать.

14. Вторую инъекцию препарата Илсира для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

Взрослым режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуют следующие суточные дозы.

При лечении пневмонии, инфекций мочевыделительной системы, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей - 500 мг в/в каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии - 1 г в/в каждые 8 ч.

При лечении менингита - 2 г в/в каждые 8 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК 50 мл/мин и менее дозы должны быть уменьшены следующим образом.

Меропенем выводится при гемодиализе, в связи с чем, если требуется продолжение лечения, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме.

Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, отсутствует.

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин не требуется корректировать дозу.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать такие же дозы как у взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Правила приготовления и введения раствора

Меронем следует вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.

Для в/в болюсных инъекций Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для в/в инфузий Меронем следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой инфузионной жидкостью и затем еще разводить (до 50-200 мл) совместимой инфузионной жидкостью.

Меронем совместим со следующими инфузионными жидкостями: 0.9% раствором натрия хлорида для в/в инфузий; 5% или 10% раствором глюкозы для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы для в/в инфузий с 0.02% раствором натрия бикарбоната; 0.9% раствором натрия хлорида с 5% раствором глюкозы для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы с 0.225% раствором натрия хлорида для в/в инфузий; 5% раствором глюкозы с 0.15% раствором калия хлорида для в/в инфузий; с раствором маннитола 2.5% или 10% для в/в инфузий.

Меронем не следует смешивать с растворами, содержащими другие препараты.

Перед употреблением разведенный раствор следует встряхнуть. Все флаконы одноразового использования. При разведении Меронема должны применяться стандартные правила асептики.

• гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
• клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез;
• сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19;
• вирусный гепатит В;
• нейтропения менее 0.5×10⁹/л;
• тромбоцитопения менее 50×10⁹/л;
• повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ менее 30 мл/мин);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• комбинированное применение с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНОα.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

• с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
• после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
• с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин);
• с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов ЖКТ, в т.ч. в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ;
• с демиелинизирующими заболеваниями;
• у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат одновременно с потенциально нефротоксичными препаратами, а также пациентам с симптомами диспепсии, особенно связанными с колитами.

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира , был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира , в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Тяжелые побочные эффекты наблюдаются редко. Cообщалось о следующих побочных эффектах:

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница; редко - многоформная (экссудативная) эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; в отдельных случаях - обратимое повышение в крови уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ и ЛДГ по отдельности или в комбинации; в отдельных случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: обратимый тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая очень редкие случаи агранулоцитоза). У некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса; также есть сообщения о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии; есть сообщения о развитии судорог, однако причинная связь с приемом Меронема не установлена.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения.

Эффекты, обусловленные биологическим действием: кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG₁. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антиген-представляющих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома "цитокинового шторма", гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов ("цитокиновый шторм") наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

Антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения, устойчивый к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью проникновения через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Спектр антибактериальной активности меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), коагулаза-отрицательные стафилококки, в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, группы F, Rhodococcus equi; аэробных грамотрицательных бактерий: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и устойчивые к пенициллину и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccаlis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

К препарату устойчивы Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.

Меронем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Всасывание и распределение

При однократном п/к введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] ч. Дозы препарата, превышающие 2.0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 ч, второй – к 168 ч с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного п/к введения препарата в дозе 162 мг C_max левилимаба в сыворотке крови составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя AUC, рассчитанного в период 0-168 ч (AUC_0-168) – 1866231 [1297632-3719014] нг/мл×ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация–время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC_0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] нг/мл×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] нг/мл×ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель С_max-mult при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом T_max составляло 1848 [1512; 2016] ч при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] ч при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный V_d составил 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения препарата и 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составил 35.288±11.7 мл/ч, а в дозе 2.9 мг/кг показатель Cl – 25.974±1.1 мл/ч. T_1/2 однократной п/к дозы 2.9 мг/кг составил 133.683 [92.754; 197.197] ч. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и T_1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl – снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Распределение

В/в введение в течение 30 мин одной дозы препарата здоровым добровольцам приводит к созданию C_max, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни для С_max, ни для AUC. Более того, наблюдалось уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.

В/в болюсная инъекция в течение 5 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к достижению C_max, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г.

C_max в плазме при в/в введении 1 г препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл соответственно.

Связывание с белками плазмы - примерно 2%. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме снижается до значений 1 мкг/мл и менее. При многократном введении доз с интервалом в 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.

Метаболизм и выведение

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Примерно 70% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительная. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл поддерживается в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме и моче у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет примерно 1 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры Меронема у детей такие же, как и у взрослых. T_1/2 меропенема у детей до 2 лет - приблизительно 1.5-2.3 ч, и наблюдается линейная фармакокинетика в диапазоне доз 10-40 мг/кг.

Исследования фармакокинетики препарата у больных с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы.

Исследования фармакокинетики препарата у пожилых пациентов показали снижение клиренса меропенема, которое коррелировало со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом.

Исследования фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Беременность

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Безопасность применения Меронема при беременности не изучалась.

Экспериментальные исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Единственным неблагоприятным явлением, выявленным в ходе исследований у животных по влиянию препарата на репродуктивную систему, была повышенная частота абортов у обезьян при введении дозы, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека.

Меронем не следует применять при беременности, если только потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат необходимо применять под прямым наблюдением врача.

Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не следует применять в период лактации (грудного вскармливания), если только потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать такие же дозы как у взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста.

Серьезные инфекции

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира . При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира противопоказана. Перед назначением препарата Илсира и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира .

Лабораторные показатели

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0.5×10⁹/л терапию препаратом Илсира следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

Реакции гиперчувствительности

При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата Илсира , в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира , т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира , а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Демиелинизирующие заболевания

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира , не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Как и в случае других антибиотиков, при использовании меропенема в качестве монотерапии у критически больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних отделов дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Псевдомембранозный колит наблюдается при применении практически всех антибиотиков и может варьировать по интенсивности от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому антибиотики должны назначаться с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно пациентам с колитами. Важно иметь в виду диагноз "псевдомембранозный колит" в случае развития диареи на фоне приема антибиотика. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, тем не менее необходимо иметь в виду и другие причины.

Имеются клинические и лабораторные признаки частичной перекрестной повышенной чувствительности между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Несмотря на то, что аллергические реакции при применении бета-лактамных антибиотиков встречались достаточно часто, о реакциях гиперчувствительности во время введения Меронема сообщалось редко. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меронем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на подобные явления. Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина.

Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, и поэтому необходимо постоянное наблюдение за каждым пациентом.

Применение при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.

Использование в педиатрии

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Опыта применения Меронема у детей с нарушением функции печени и почек нет.

Эффективность и переносимость Меронема у детей в возрасте до 3 мес не устанавливались, поэтому препарат не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Меронем не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и другой техникой.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Т.к. эффективность и длительность действия Меронема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется.

Возможное влияние Меронема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2%), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно.

Меронем вводили во время приема других препаратов, при этом не было отмечено каких-либо неблагоприятных фармакологических взаимодействий.

Меронем может уменьшать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнут уровень ниже терапевтического.

Однако специфических данных о возможном лекарственном взаимодействии нет.

Клинические данные о передозировке препарата Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата почками. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.