Иматанго и Цитофлавин

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

В составе комплексной терапии у взрослых:

• инфаркт мозга;
• последствия цереброваскулярных болезней (инфаркт мозга, церебральный атеросклероз);
• токсическая и гипоксическая энцефалопатия при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, угнетении сознания после наркоза;
• профилактика и лечение гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения.

В составе комплексной терапии у детей в периоде новорожденности (в т.ч. недоношенных со сроком гестации 28-36 недель):

• при церебральной ишемии.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Режим дозирования корректируют в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Взрослым Цитофлавин вводят только в/в капельно в разведении на 100-200 мл 5-10% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида.

Скорость введения 3-4 мл/мин.

При инфаркте мозга препарат вводят в максимально ранние сроки от начала развития заболевания в объеме 10 мл на введение с интервалом 8-12 ч в течение 10 дней. При тяжелом течении заболевания разовую дозу увеличивают до 20 мл.

При последствиях цереброваскулярных болезней (инфаркт мозга, церебральный атеросклероз) препарат вводят в объеме 10 мл на введение 1 раз/сут в течение 10 дней.

При токсической и гипоксической энцефалопатии препарат вводят в объеме 10 мл на введение 2 раза/сут через 8-12 ч в течение 5 дней. При коматозном состоянии - в объеме 20 мл на введение в разведении на 200 мл раствора декстрозы. При угнетении сознания после наркоза - однократно в тех же дозах.

В терапии гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения вводят по 20 мл препарата в разведении на 200 мл 5% раствора декстрозы за 3 дня до операции, в день операции, в течение 3 дней после операции.

У детей в периоде новорожденности (в т.ч. недоношенных) с церебральной ишемией суточная доза препарата Цитофлавин составляет 2 мл/кг. Рассчитанную суточную дозу препарата вводят в/в капельно (медленно) после разведения в 5% или 10% растворе декстрозы (в соотношении не менее 1:5). Время первого введения - первые 12 ч после рождения; оптимальным временем для начала терапии являются первые 2 ч жизни. Рекомендуется вводить приготовленный раствор с помощью инфузионного насоса со скоростью от 1 до 4 мл/ч, обеспечивая равномерное поступление препарата в кровоток в течение суток, в зависимости от расчетного суточного объема растворов для базисной терапии, состояния гемодинамики пациента и показателей кислотно-основного состояния. Курс лечения в среднем составляет 5 суток.

Повышенная чувствительность к помалидомиду; беременность, период грудного вскармливания; женщинам с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности; мужчинам при невозможности или неспособности соблюдать необходимые меры контрацепции; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать помалидомид пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью, тромбозом глубоких вен (в т.ч. в анамнезе), распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли, невропатией (в т.ч. в анамнезе), наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД, повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики), при одновременном применении с препаратами, повышающими риск тромбозов (в т.ч. с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, гормонозаместительной терапией).

• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями органов пищеварения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты, дуодениты) в фазе обострения, с артериальной гипотензией, при нерфролитиазе, сопутствующей подагре, гиперурикемии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции; часто - нейтропенический сепсис, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай; частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения.

Аллергические реакции: часто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - заторможенность, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение; нечасто - инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель, пневмония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение, назофарингит, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмония, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, запор; часто - рвота, желудочно- кишечное кровотечение, повышение активности АЛТ; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - DRESS-синдром, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, задержка мочи.

Прочие: очень часто - утомляемость, повышение температуры, периферические отеки; часто - боли в области малого таза, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, парестезии, тремор.

Нарушения психики: очень редко - психомоторное возбуждение (беспокойство, повышенная двигательная активность).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тахикардия, кратковременные боли и дискомфорт в области грудной клетки, ощущение учащения или усиления сердечных сокращений, повышение или понижение АД, гиперемия или бледность кожных покровов разной степени выраженности.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - затруднение дыхания, одышка, удушье, першение в горле, сухой кашель, осиплость голоса, парестезии в носу, дизосмия.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - горечь, сухость, металлический привкус во рту, кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожный зуд, сыпь, отечность лица, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение подагры. У детей (в т.ч. недоношенных) в периоде новорожденности возможно развитие алкалоза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - озноб, чувство жара, слабость, повышение температуры тела, потливость, боль и покраснение по ходу вены.

Во избежание возникновения нежелательных эффектов рекомендуется соблюдать режим дозирования и скорость введения препарата.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гемопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, ФНОα и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Фармакологические эффекты обусловлены комплексным действием компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин .

Янтарная кислота - эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках. Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.

Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов - ФАД и НАД.

Никотинамид (витамин РР), амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимых для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.

Рибофлавин (витамин В₂) является флавиновым коферментом (ФАД), активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.

Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%, и его C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC.

При приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение C_max снижается примерно на 27%, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Средний кажущийся V_d помалидомида в равновесном состоянии находится в пределах 62-138 л. После применения в течение 3 дней по 2 мг/сут помалидомид обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное T_max) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом P-gp in vitro.

Средний Т_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9.5 ч у здоровых добровольцев и 7.5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно, при этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось почками и через кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23%, 17% и 12 % от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% почками и 8% через кишечник).

При в/в инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный Цитофлавин ) янтарная кислота и инозин утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются.

Янтарная кислота: C_max определяется в течение первой минуты после введения с дальнейшим быстрым снижением без кумуляции и возвращением ее уровня к фоновым значениям в результате ферментативного распада до воды и углекислого газа.

Инозин метаболизируется в печени с образованием гипоксантина и последующим окислением до мочевой кислоты. В незначительном количестве выделяется почками.

Никотинамид быстро распределяется во всех ткани, проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием никотинамида-N-метилникотинамида, выводится почками. T_1/2 из плазмы составляет около 1.3 ч, V_d в равновесном состоянии - около 60 л, общий клиренс - около 0.6 л/мин.

Рибофлавин распределяется неравномерно: наибольшее количество - в миокарде, печени, почках. T_1/2 из плазмы составляет около 2 ч, V_d в равновесном состоянии - около 40 л, общий клиренс - около 0.3 л/мин. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы - 60%. Выводится почками, частично в виде метаболита; при применении в высоких дозах - преимущественно в неизмененном виде.

Противопоказано применение во время беременности.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

В соответствии с принятой практикой тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

Не рекомендуется применять Цитофлавин при беременности и в период лактации в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Изменения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Применение подкожных гормональных имплантатов или внутриматочных систем, выделяющих левоноргестрел, связано с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти методы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента во время лечения. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание особые группы пациентов с потенциально увеличенным временем выведения, например, с печеночной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, должны учитывать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом. Необходимо использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Эта рекомендация относится и к мужчинам после вазэктомии, которые также должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид. Если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, мужчина должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель лечения, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки верхних и нижних конечностей. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза.

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, следует применять с осторожностью.

Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких, отмечали в основном у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. Необходимо проводить тщательное наблюдение таких пациентов с применением соответствующих профилактических мер.

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Необходимо тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение.

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Лечение не следует возобновлять после разрешения вышеуказанных реакций.

Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид необходимо отменить.

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне приема помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения интерстициального заболевания легких. В ходе этого обследования лечение помалидомидом следует приостановить, а при подтверждении диагноза интерстициального заболевания легких назначить соответствующую терапию. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Выраженное повышение активности АЛТ и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид. Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.

Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс-ангиген, но отрицательным тестом на HBs-антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Введение препарата новорожденным (недоношенным) детям следует осуществлять под контролем показателей кислотно-основного состояния капиллярной крови не реже 2 раз/сут (как перед началом, так и в процессе терапии). По возможности следует контролировать показатели сывороточного лактата и глюкозы.

Скорость введения раствора, содержащего Цитофлавин , следует уменьшить или временно прекратить инфузию новорожденным (недоношенным) детям:

• находящимся на ИВЛ, при появлении признаков смешанного (респираторно-метаболического) алкалоза, угрожающего развитием нарушений мозгового кровообращения;
• при сохраненном спонтанном дыхании и респираторной поддержке методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (СИПАП) или получающим воздушно-кислородную смесь через маску при появлении лабораторных признаков метаболического алкалоза, угрожающего появлением или учащением приступов апноэ.

У пациентов с сахарным диабетом лечение следует проводить под контролем показателя глюкозы крови.

Возможно интенсивное окрашивание мочи в желтый цвет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с точными механизмами из-за возможного развития побочного действия (головокружение, психомоторное возбуждение). При развитии указанных побочных эффектов необходимо отказаться от управления транспортными средствами и работе с точными механизмами.

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Янтарная кислота, инозин и никотинамид совместимы с другими лекарственными средствами.

Рибофлавин уменьшает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином.

Хлорпромазин, имипрамнн, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина во флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой.

При одновременном применении тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина.

При совместном применении Цитофлавин уменьшает и предупреждает развитие побочных эффектов хлорамфеникола (нарушения гемопоэза, неврит зрительного нерва).

Цитофлавин совместим со средствами, стимулирующими гемопоэз, антиоксидантами и анаболическими стероидами.

Случаев передозировки препарата Цитофлавин не наблюдалось.

При передозировке проводят симптоматическую терапию.