Имвек и Флавамед

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых; впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией; рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом; гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой; неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся нарушением секреции и транспорта мокроты:

• острый и хронический бронхит;
• пневмония;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты;
• бронхоэктатическая болезнь.

Взрослым и детям старше 12 лет в течение первых 2-3 дней назначают 3 раза/сут по 30 мг (1 таб. или 2 мерн. ложки (10 мл) раствора, что соответствует 90 мг амброксола гидрохлорида/сут, затем - 2 раза/сут по 30 мг (1 таб. или 2 мерн. ложки), (что соответствует 60 мг амброксола гидрохлорида/сут. При необходимости для усиления терапевтического эффекта можно назначать по 60 мг (2 таб. или 4 мерн. ложки (20 мл) раствора) 2 раза/сут (что соответствует 120 мг амброксола гидрохлорида/сут).

Детям в возрасте от 6 до 12 лет: 2-3 раза/сут по 15 мг (1/2 таб. или 1 мерн. ложке раствора), что соответствует 30-45 мг амброксола гидрохлорида/сут.

Детям в возрасте от 2 до 6 лет препарат назначают только в виде раствора 3 раза/сут по 1/2 мерн. ложки (2.5 мл), что соответствует 22.5 мг амброксола гидрохлорида/сут.

Детям в возрасте до 2 лет: 2 раза/сут по 1/2 мерной ложки (2.5 мл) раствора, что соответствует 15 мг амброксола гидрохлорида/сут.

При почечной недостаточности или тяжелых поражениях печени следует увеличить интервал между приемами или уменьшить дозу.

Препарат принимают после еды: таблетки - не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, раствор - пользуясь мерной ложкой. Длительность применения устанавливается в индивидуальном порядке в зависимости от показаний и течения заболевания. Без назначения врача Флавамед не следует принимать более 4-5 дней.

Повышенная чувствительность к иматинибу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

• врожденная непереносимость фруктозы (для раствора);
• детский возраст до 6 лет (для таблеток);
• повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении моторики бронхов и образовании секрета в значительных количествах (например, при редком синдроме неподвижных ресничек), при почечной или печеночной недостаточности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также детям в возрасте до 2 лет (раствор).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто - увеличение массы тела; часто - анорексия, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, кровоизлияния; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: иногда (>0.1%; <1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек (таблетки), отек лица (раствор), гипертермия, одышка; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: иногда — диарея, сухость во рту, запор (таблетки); при длительном применении - абдоминальная боль, тошнота, рвота (таблетки и раствор).

Дерматологические реакции: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (таблетки).

Прочие: очень редко - слабость, головная боль, дизурия, экзантема (таблетки).

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Отхаркивающее муколитическое средство. Амброксол является активным N-деметилированным метаболитом бромгексина. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивая содержание слизистого секрета и, таким образом, изменяет нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Амброксол увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах. Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт мокроты.

В среднем при пероральном приеме действие наступает через 30 мин, продолжительность действия - 6-12 ч в зависимости от размера разовой дозы.

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение C_max на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение T_max на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

Всасывание

После приема внутрь амброксол быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается приблизительно через 1-3 ч. Абсолютная биодоступность амброксола при пероральном приеме в результате метаболизма, связанного с эффектом первого прохождения через печень, уменьшается приблизительно на 1/3. Образующиеся метаболиты (такие как дибромантраниловая кислота, гюкурониды) выводятся почками.

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 85% (80-90%). Амброксол проникает через ГЭБ и плацентарный барьеры, а также выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Амброксол метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием фармакологически неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 составляет 7-12 ч. Т_1/2 амброксола и его метаболитов (в сумме) составляет около 22 ч. Выводится преимущественно почками - 90% в форме образовавшихся в печени метаболитов. Менее 10% выведенного через почки количества приходится на долю амброксола в неизмененной форме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелых нарушениях функции почек Т_1/2 метаболитов амброксола увеличивается, но не изменяется при тяжелых заболеваниях печени. По причине высокой степени связывания с белками плазмы и большого объема распределения, а также медленного обратного распределения из тканей в кровь значительной элиминации амброксола с помощью диализа или форсированного диуреза ожидать не следует.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата в I триместре беременности противопоказано. Во II и III триместрах беременности препарат следует принимать с осторожностью.

Применение препарата в период лактации возможно только в случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает возможный риск для младенца.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет (для таблеток). Применять с осторожностью детям в возрасте до 2 лет (раствор).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГи определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При тяжелой почечной недостаточности необходимо учитывать возможность кумуляции метаболитов амброксолола, образующихся в печени.

Для поддержания секретолитического действия амброксола в период приема препарата необходимо обеспечить поступление в организм жидкости в достаточном количестве.

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что в 5 мл раствора (1 мерн. ложка) содержится 1.75 г сорбитола, что соответствует 0.15 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено.

При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitroиматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

При комбинированном применении амброксола и противокашлевых препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс, вследствие ослабления кашлевого рефлекса может возникнуть опасность застойных явлений в бронхах.

Увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина.

Симптомы: кратковременное беспокойство, диарея, тошнота, рвота. При значительном превышении дозы препарата (более 25 мг/кг/сут) возможно снижение АД, слюнотечение.

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1-2 ч после приема препарата, прием жиросодержащих продуктов, симптоматическая терапия.