Имвек и Сайзен

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых; впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией; рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом; гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой; неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

• задержка роста у детей вследствие недостаточности гормона роста;
• отставание роста у девочек с дисгенезией гонад (синдром Шерешевского-Тернера);
• задержка роста у детей в препубертатном периоде, обусловленная хронической почечной недостаточностью;
• задержка роста у детей к 4 годам и старше при наличии внутриутробной задержки роста в анамнезе;
• подтвержденный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста у взрослых (в качестве заместительной терапии).

Препарат следует применять под регулярным контролем врача, имеющего достаточный опыт диагностирования и лечения больных с недостаточностью гормона роста или с синдромом Шерешевского-Тернера.

Препарат Сайзен во флаконах, содержащих 8 мг (24 ME) соматропина, предназначен для многократного п/к введения.

Схема дозирования определяется индивидуально для каждого пациента с учетом площади поверхности тела (м²) и массы тела (кг).

Сайзен рекомендуется вводить вечером.

Детям при задержке роста, вызванной недостаточностью секреции гормона роста, препарат назначают п/к в дозе 0.7-1 мг/м²/сут или 0.025-0.035 мг/кг/сут.

При нарушении роста у девочек с дисгенезией гонад (синдром Шерешевского-Тернера) препарат назначают п/к в дозе из расчета 1.4 мг/м²/сут или 0.045-0.05 мг/кг/сут. Если девочка одновременно принимает неандрогенные анаболические стероиды, интенсивность роста может быть увеличена.

При задержке роста у детей в препубертатном периоде, вызванной хронической почечной недостаточностью, препарат назначают п/к в дозе 1.4 мг/м²/сут или 0.045-0.05 мг/кг/сут.

При задержке роста у детей к 4 годам и старше при наличии внутриутробной задержки роста в анамнезе доза для п/к введения составляет 1 мг/м²/сут или 0.035 мг/кг/сут.

Лечение прекращают после того, как рост пациента достигает значений, соответствующих росту взрослого человека или после заращения эпифизарных зон роста.

Взрослым терапию рекомендуют начинать с п/к введения препарата в низкой дозе 0.15-0.3 мг/сут. Повышение дозы следует проводить строго под контролем врача. Рекомендуемая окончательная доза обычно не превышает 1 мг/сут. В основном эффективными оказываются небольшие дозы. У пациентов пожилого возраста дозу следует уменьшить.

Правила приготовления раствора для инъекций и введения препарата

Для приготовления раствора для инъекций содержимое флакона растворяют в прилагаемом бактериостатическом растворителе, который содержит 0.3% раствор метакрезола в воде для инъекций, с помощью устройства "Клик.изи". Приготовленный раствор, предназначенный для п/к инъекций, должен быть прозрачным и не содержать видимых частиц. При наличии в растворе видимых частиц применение не допускается. Приготовленный раствор содержит 8 мг препарата Сайзен (5.83 мг/мл).

Пациенты должны получить подробные инструкции о том, как следует правильно выполнить процедуру разведения препарата. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по использованию устройства "Клик.изи". При необходимости пациенты должны консультироваться с врачом, медсестрой или с фармацевтом.

Следует убедиться, что устройство для приготовления раствора "Клик.изи" собрано, проверить наличие флакона с препаратом Сайзен , стерильной переходной канюли, картриджа с растворителем. Проверить наличие и целостность контрольных видимых знаков на "Клик.изи" и на колпачке. Если они нарушены, то устройство не подлежит использованию, пациент должен вернуть его фармацевту или лечащему врачу.

Приготовление раствора и п/к введение проводятся в условиях асептики и антисептики.

Для приготовления раствора препарата следует руководствоваться вложенным в пачку цветным вкладышем с рисунками, иллюстрирующими процедуру приготовления раствора с использованием устройства "Клик.изи".

1. Поместить прибор для смешивания "Клик.изи" вертикально на плоскую поверхность флаконом вниз и колпачком вверх.
2. Надавить на колпачок до упора (контрольный видимый знак на "Клик.изи" теперь будет нарушен).
3. Повернуть колпачок медленно по часовой стрелке пока зеленый индикатор не переместится в вертикальное окно.
4. Продолжать медленно давить на колпачок до тех пор, пока весь растворитель не перейдет из картриджа во флакон (контрольный видимый знак на колпачке теперь будет нарушен). Очень важно давить на колпачок медленно, чтобы предотвратить образование пузырьков. Необходимо убедиться, что весь растворитель переместился во флакон.
5. Следует растворить порошок в растворителе осторожными круговыми движениями. Запрещается резко трясти "Клик.изи", т.к. может образоваться пена или пузырьки. Необходимо дать раствору отстояться до тех пор, пока порошок полностью не растворится.
6. Перевернуть "Клик.изи" (флаконом вверх). Оттянуть колпачок вниз до упора и затем тянуть медленно, пока раствор полностью не переместится опять в картридж. Необходимо убедиться в том, что во флаконе осталось не более 1-2 капель раствора.

Если во флаконе осталось более, чем 1-2 капли раствора, то следует снова медленно надавить на колпачок, пока раствор не перейдет обратно во флакон. Затем повторно переместить раствор в картридж, как описано выше.

Следует удалить попавший в картридж воздух, медленно нажимая на колпачок.

Не тянуть колпачок слишком быстро, т.к. при этом в картридж может попасть воздух.

1. Удерживая "Клик.изи" в положении флаконом вверх, открутить колпачок и удалить его. Удерживая "Клик.изи" в том же положении, следует вынуть картридж с приготовленным раствором из "Клик.изи".
2. Осторожно удалить наружную этикетку с картриджа. Написать дату приготовления раствора на внутренней этикетке картриджа.

"Клик.изи" следует утилизировать в соответствии с принятыми правилами.

Картридж, содержащий приготовленный раствор препарата Сайзен , готов для использования с инжекторами, с помощью которых проводится инъекция препарата. Инжекторы поставляются отдельно и к ним прилагается отдельная инструкция.

Инъекции следует производить в различные участки тела. Не вводить препарат в те места, где образовалась припухлость, плотные узлы, вдавления или отмечается боль; обо всех симптомах пациент должен сообщать врачу или другому медработнику. В месте инъекции кожу следует мыть с мылом.

При пропуске очередной дозы или введении чрезмерной дозы препарата Сайзен пациент должен сообщить об этом врачу, поскольку могут потребоваться незначительные изменения рекомендованной дозы для того, чтобы компенсировать нарушение. Введение чрезмерной дозы приведет к изменению содержания глюкозы в крови, при этом могут появиться дрожь и головокружение. Если пациент будет получать очень высокую дозу в течение некоторого периода времени, то это вызовет избыточный рост костей, главным образом, костей кистей рук, стоп и челюстей.

Повышенная чувствительность к иматинибу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

• признаки активного злокачественного новообразования (до начала применения следует завершить противоопухолевую терапию);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к соматропину, к любому другому компоненту препарата или к метакрезолу (входящему в состав растворителя).

С осторожностью применяют препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто - увеличение массы тела; часто - анорексия, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, кровоизлияния; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

Местные реакции: иногда - болезненность, гиперемия, припухлость, зуд.

Очень редко: образование антител к соматропину.

Редко: доброкачественная внутричерепная гипертензия (сильная головная боль, тошнота, рвота).

Возможно: эпифизиолиз головки бедренной кости. У взрослых пациентов при заместительной гормонотерапии в 10% - задержка жидкости в организме с развитием периферических отеков, боли в суставах, мышечные боли, парестезии (появлялись в начале терапии и обычно исчезали в процессе лечения). У взрослых с дефицитом гормона роста, диагностированном в детстве, отмечается меньше побочных эффектов по сравнению с теми, у которых дефицит гормона роста возник в зрелом возрасте.

Следующие побочные эффекты описаны в литературе при применении соматропина (однако до настоящего времени они не отмечены при применении препарата Сайзен ): слабость, усталость, гинекомастия, отек диска зрительного нерва (обычно наблюдается в течение первых 8 нед. лечения, наиболее часто бывают у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); панкреатит (боли в животе, тошнота, рвота); средний отит и нарушение слуха (у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); подвывих бедра у детей (прихрамывание, боль в бедре и колене); лейкемоидные реакции, ускорение роста существовавшего ранее невуса (возможна малигнизация); прогрессирование сколиоза (у больных с чрезмерно быстрым ростом).

Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания в крови неорганического фосфата, паратиреоидного гормона и активности ЩФ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Большинство пациентов хорошо переносят терапию препаратом. Пациенты или родители ребенка должны сообщать врачу о появлении перечисленных выше или любых других побочных эффектов.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Рекомбинантный соматотропный гормон, полученный методом генной инженерии с использованием линии клеток млекопитающих. Идентичен по своему составу и действию гипофизарному гормону роста человека - соматропину (одноцепочный полипептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка). Обладает анаболическими и антикатаболическими свойствами, воздействуя не только на рост, но и на процессы метаболизма.

Воздействуя на эпифиз трубчатых костей, стимулирует рост костей скелета. Регулирует белковый обмен, стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белка.

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение C_max на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение T_max на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

Фармакокинетика в дозах, не превышающих 2.67 мг (8 МЕ), линейна, в более высоких дозах линейность нарушается без каких-либо клинических проявлений.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность при п/к введении составляет 70-90%. C_max наблюдается через 4 ч и возвращается к первоначальному уровню через 24 ч после введения. После в/в введения V_d составляет 7 л/кг, общий клиренс - 15 л/ч.

Кумуляция не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в почках и печени. Выводится с желчью. T_1/2 составляет 2-4 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан к применению при беременности, т.к. в настоящее время недостаточно данных о безопасности применения гормона роста в этот период.

При необходимости применения препарата Сайзен в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Имеются данные о возможном выделении соматропина с грудным молоком.

Применяется у детей по показаниям согласно режиму дозирования.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГи определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лечение препаратом Сайзен должно проводиться под постоянным контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении больных с недостаточностью гормона роста.

Через некоторое время после введения препарата Сайзен возможно снижение концентрации глюкозы в крови, что может сопровождаться кратковременной дрожью или головокружением. В течение последующих 2-4 ч концентрация глюкозы в крови может возрасти. Поскольку лечение гормоном роста может вызвать нарушение толерантности к глюкозе, необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови. При сахарном диабете или наследственной предрасположенности к данному заболеванию необходим тщательный врачебный контроль в процессе применения препарата Сайзен и в случае необходимости - коррекция гипогликемической терапии.

Во время лечения препаратом Сайзен возможно развитие гипотиреоза, поэтому следует периодически проводить функциональные пробы щитовидной железы. При развитии гипотиреоза во время курса лечения гормоном роста следует назначить заместительную терапию препаратами гормонов щитовидной железы.

При наличии у ребенка в анамнезе опухоли мозга необходимо регулярно проводить обследование на предмет рецидива. В настоящее время нет данных о повышении вероятности рецидива новообразований на фоне лечения препаратом Сайзен .

У некоторых детей с дефицитом гормона роста развивался лейкоз (независимо от того, получали ли они гормон роста или нет), т.е. при данном заболевании наблюдается повышенный риск развития лейкоза по сравнению с детьми без недостаточности гормона роста. Причинно-следственные связи применения гормона роста с этими явлениями не установлены.

При появлении на фоне применения препарата сильной или рецидивирующей головной боли, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты следует провести осмотр глазного дна (фундоскопию) для выявления отека диска зрительного нерва. При подтверждении отека следует предположить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии. В этом случае необходимо прекратить применение гормона роста, в дальнейшем возможно возобновление применения препарата. При повторном возникновении симптомов внутричерепной гипертензии Сайзен следует отменить.

Поражение бедренной кости чаще возникает у детей с нарушениями со стороны эндокринной системы или почек. При хронической почечной недостаточности ребенка необходимо регулярно обследовать на предмет поражения костей. Перед началом лечения следует сделать рентгенографию бедренной кости. Пациенты должны быть предупреждены о том, что если во время лечения препаратом Сайзен появляются хромота или боли в бедренных или коленных суставах, они должны немедленно обратиться к врачу.

У детей с хронической почечной недостаточностью следует прекратить лечение на время трансплантации почки.

У детей с диагнозом задержка роста в результате внутриутробной задержки роста перед началом лечения следует исключить другие причины отставания в росте. У этой категории пациентов перед началом лечения следует натощак определить уровень инсулина и глюкозы в сыворотке крови и проводить эти исследования ежегодно. При наличии сахарного диабета лечение препаратом Сайзен не рекомендуется.

У детей с диагнозом задержка роста в результате внутриутробной задержки роста перед началом лечения и затем 2 раза в год рекомендуется определять уровень инсулиноподобного фактора роста I. Финальный рост детей с данным диагнозом не будет достигнут, если лечение препаратом Сайзен прекратить до момента достижения конечного роста.

Введение препарата в одно и то же место в течение длительного времени может вызвать повреждение этого участка кожи. Важно постоянно менять место введения препарата. Гормон роста не следует применять в случае ургентных состояний.

Пациенты старше 60 лет, у которых проводится длительная терапия препаратом Сайзен , должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста недостаточен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сайзен не влияет на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitroиматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

Одновременное применение ГКС может подавлять рост и, таким образом, ингибировать эффект препарата Сайзен . На эффективность препарата (в отношении конечного роста) также может оказывать влияние сопутствующая терапия другими гормональными препаратами (например, гонадотропином, анаболическими стероидами, эстрогенами и гормонами щитовидной железы).

В настоящее время лекарственные средства, несовместимые с препаратом Сайзен не известны.

Сообщения о случаях острой передозировки отсутствуют.

Симптомы: при применении дозы, превосходящей рекомендуемую, возможна гипогликемия. При длительной передозировке могут появиться признаки и симптомы, характерные для избытка гормона роста - активный рост костной ткани, особенно кистей рук, ступней и челюстей, а также развитие гипотиреоза, снижение кортизола в крови.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.