Имвек и Стронция хлорид, 89Sr

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых; Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых; впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией; рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов; системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом; гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой; неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов; адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD117); неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

В качестве альтернативного метода или дополнения к наружной лучевой терапии для лечения болевого синдрома при костных метастазах злокачественных опухолей, имеющих тенденцию к метастазированию в скелет:

• гормонорезистентные формы рака предстательной железы и молочной железы;
• рак толстой кишки, легкого, щитовидной железы, тела матки, почки и кожи.

Препарат вводится внутривенно, медленно, в течение 1-2 мин. Интервал между курсами - 12 недель. При системном лучевом лечении костного болевого синдрома при наличии одиночных или множественных метастазов кости, а также при метастатическом поражении костей у больных с первичными опухолями неизвестной локализации проводят однократное внутривенное введение раствора Стронция хлорид, ⁸⁹Sr в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,0 мКи). У пациентов с избытком или недостатком веса расчет производится из расчета 2 МБк/кг веса тела

Лучевые нагрузки на органы и ткань пациента при использовании препарата Стронция хлорид, ⁸⁹Sr

Повышенная чувствительность к иматинибу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены) до 1 года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2 лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью: пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью; пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек; пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4. препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

• гиперчувствительность, предшествующая терапия стронцием-89 (менее 3 мес);
• больные с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 3 мес);
• компрессия спинного мозга (вследствие метастатического поражения);
• необходимость срочного хирургического лечения;
• угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения - тромбоциты менее 100 тыс./мкл, анемия - гемоглобин менее 90 г/л, лейкопения - лейкоциты, менее 3 тыс/мкл, наружная лучевая терапия в течение последних 4 нед - в зависимости от показателей крови и необходимость срочного ее проведения);
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: недержание мочи, обструкция мочевыводящих путей, требующая катетеризации (при соблюдении правил радиационной безопасности при обращении с мочой), наличие диффузной гиперфиксации в костях (может наблюдаться повышенная миелотоксичность вследствие терапии), почечная недостаточность, сопутствующая терапия дифосфонатами или др. ЛС, снижающими обмен Са2+ (может сокращать накопление стронция).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ: очень часто - увеличение массы тела; часто - анорексия, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, кровоизлияния; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, повышение или снижение АД, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, многоформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии и артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боли в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

В момент введения препарата может наблюдаться реакция в виде покраснения кожных покровов и ощущение жара которые проходят самостоятельно в течение 1-3 минут. Возможно некоторое временное усиление болевого синдрома в течение нескольких дней после введения препарата. В течение этого периода применяют анальгезирующие лекарственные средства дня купирования боли. Лейкопения и тромбоцитопения через 12 недель с последующим восстановлением до исходных значений.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что иматиниб обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Стронция хлорид, ⁸⁹Sr обладает высокой тропностью к костной ткани. Отмечается гиперфиксация препарата в остеобластических метастатических очагах за счет его перераспределения между здоровой костной тканью и очагами остеобластического процесса. Фармакокинетические параметры препарата позволяют осуществить паллиативную терапию болевого синдрома при костных метастазах. Препарат обладает обезболивающим действием.

После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение C_max на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение T_max на 1.5 ч).

При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

После приема внутрь¹⁴C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

При внутривенном введении препарат накапливается преимущественно в костных метастазах, где происходят активные остеобластические процессы. Обладает обезболивающим действием. Фракция препарата, остающаяся в костных тканях, пропорциональна объему костного метастатического поражения и составляет от 20 % до 80 % от введенной активности. Будучи встроенным в минеральную структуру пораженного участка, стронций-89 не метаболизирует и остается в ней около 100 дней. Нормальная же костная ткань включает незначительную часть введенной дозы и активно теряет ее в течение 14 дней.

Выведение препарата почками свидетельствует о наличии двухэкспотенциалыюй кривой не связавшегося стронция-89. Первая фаза - клиренс препарата из мягких тканей организма, завершающийся в течение 1-х суток после инъекции, и составляет в процентном отношении порядка 20 % от общей активности введенной дозы. Вторая фаза - выведение препарата из здоровой костной ткани начинается со 2-х суток. Среднее значение суммарной активности, выделенной с мочой во 2-е и 3-й сутки, составляет 8 и 5,5 % соответственно

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При применении иматиниба отмечались случаи выраженной задержки жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом, и/или начать применение диуретиков.

При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении; эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Может возникнуть необходимость во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы иматиниба.

При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). При применении у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.

Имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия. Следует регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение.

У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить ЭКГи определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и другие) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABLтирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии иматинибом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам при проявлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Наличие костных метастазов должно быть подтверждено сцинтиграфическим исследованием скелета до начала лечения. Поскольку клинический эффект от лечения возникает не ранее чем через 3-4 недели, ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 3 месяцев. Лечение угрозы патологических переломов должно предшествовать лечению стронцием-89. Терапию препаратами Са²⁺ прекращают за 2 недели до введения стронция-89. После терапии бисфосфонатами или другими лекарственными средствами, снижающими обмен Са²⁺, рекомендуется подтверждение гиперфиксации при сканировании перед началом терапии стронцием-89. Показатель миелотоксичности при лечении препаратом может быть как минимальным, так и значительным вследствие предшествовавшей наружной лучевой или химиотерапии. Вероятность миелотоксичности вследствие терапии стронцием-89 должна оцениваться специалистами после тщательного обсуждения истории болезни и данных дополнительного обследования. Сканирование скелета, выполненное в течение 4 недель до предполагаемого введения препарата, додгжно подтверждать повышенное накопление в костях, что свидетельствует о наличии метастазов, которые являются причиной боли. Необходимость изоляции больного в отдельное помещение после терапии должна решаться в каждом конкретном случае. При недержании мочи рекомендуется катетеризация мочевого пузыря. Рекомендуется контролировать формулу периферической крови до начала терапии и не реже 1 раза в 2 недели в течение 3-4 месяцев. Лечение должно проводиться в специализированном стационаре или амбулаторно в отделении ядерной медицины или лучевой терапии врачами-радиологами, обученными применению радиоизотопных препаратов. Работа с препаратом должна проводиться в соответствии с "Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности" (ОСПОРБ-99/2010). В связи с высокой радиотоксичностью препарата проверка дозы и общего состояния пациента обязательна до введения препарата. Необходимо соблюдать меры безопасности при осуществлении личной гигиены пациента для предотвращения радиоактивного загрязнения окружающей среды и людей, в т.ч. медицинского персонала.

При одновременном применении иманитиба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами вирусной протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении иматиниба с препаратами ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, примидон), может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и других.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitroиматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Зарегистрированы случаи фатальной печеночной недостаточности при приеме иматиниба одновременно с парацетамолом.

В используемых дозировках взаимодействие с другими лекарственными средствами не отмечалось.

Гематотоксичные лекарственные средства усиливают лейко- и тромбоцитопению. Кальцийсодержащие лекарственные средства снижают распределение стронция в минеральной структуре кости; их необходимо отменить за 2 недели до введения стронция и возобновить применение через 2 недели после окончания терапии стронцием.

Передозировка препарата маловероятна в связи с тщательным контролем вводимой активности в условиях медицинского учреждения.