Альгерика и Флудара

• нейропатическая боль у взрослых;
• дополнительная терапия эпилепсии с парциальными судорожными припадками (сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией) у взрослых;
• генерализованные тревожные расстройства у взрослых;
• фибромиалгия у взрослых.

В/в введение

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Для приема внутрь

• В-клеточный хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности;
• фолликулярные В-клеточные лимфомы;
• лимфомы из клеток мантийной зоны.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, в суточной дозе от 150 до 600 мг в 2-3 приема.

Капсулу рекомендуется проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды.

Продолжительность лечения и дозу препарата Альгерика определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от характера заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

При нейропатической боли начальная доза составляет 150 мг/сут в 2-3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение и индивидуальной переносимости через 3-7 дней доза может быть увеличена до 300 мг/сут, а в случае необходимости еще через 7 дней дозу можно увеличить до 600 мг/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг.

При дополнительной терапии эпилепсии с парциальными судорожными припадками (сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией) начальная доза составляет 150 мг/сут в 2-3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение и индивидуальной переносимости через 7 дней доза может быть увеличена до 300 мг/сут, а в случае необходимости еще через 7 дней дозу можно увеличить до 600 мг/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг.

При генерализованных тревожных расстройствах начальная доза составляет 150 мг/сут в 2-3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение и индивидуальной переносимости пациента через 7 дней доза может быть увеличена до 300 мг/сут. При отсутствии положительной динамики через 7 дней дозу увеличивают до 450 мг/сут, при необходимости еще через 7 дней - до 600 мг/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг.

При фибромиалгии начальная доза составляет 150 мг/сут в 2-3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение и индивидуальной переносимости через 7 дней доза может быть увеличена до 300 мг/сут. При отсутствии положительной динамики через 7 дней дозу увеличивают до 450 мг/сут, а в случае необходимости еще через 7 дней дозу можно увеличить до 600 мг/сут. Максимальная суточная доза - 600 мг.

При необходимости прекращения лечения отмену препарата Альгерика рекомендуется проводить постепенно в течение минимум 1 недели.

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата Альгерика подбирают индивидуально с учетом КК (табл. 1). КК рассчитывают по следующей формуле:

Для мужчин: КК (мл/мин) = (масса тела в кг) × (140 - возраст в годах)/72 × концентрация креатинина в плазме (мг/дл)

Для женщин: КК (мл/мин) = КК для мужчин × 0.85

У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина подбирают с учетом функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). Непосредственно после каждого 4-часового сеанса гемодиализа применяют дополнительную дозу (табл. 1).

Таблица 1. Подбор дозы препарата Альгерика с учетом функции почек

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

В случае пропуска дозы препарата Альгерика необходимо принять следующую дозу как можно скорее, однако не следует принимать пропущенную дозу, если время приема следующей уже подходит.

Препарат назначают взрослым.

В/в введение

Рекомендуемая доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Для приема внутрь

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

При В-клеточном хроническом лимфолейкозе препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после этого лечение следует прекратить.

При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности лечение препаратом Флудара рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

При нарушении функции почек (КК 30-70 мл/мин) необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: нарушение функции почек; одновременное применение с лоразепамом, этанолом, оксикодоном; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); сердечная недостаточность; лекарственная зависимость в анамнезе, энцефалопатия в анамнезе; сахарный диабет.

• нарушения функции почек (КК<30 мл/мин);
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у детей и пациентов старше 75 лет.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но < 0.1%); очень редко (включая единичные случаи) - < 0.01%.

Инфекционные заболевания: нечасто - назофарингит.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение аппетита, повышение массы тела; нечасто - анорексия, гипогликемия, гипергликемия; редко - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - эйфория, спутанность сознания, снижение либидо, раздражительность, бессонница дезориентация, атаксия, нарушение внимания, нарушение координации, ухудшение памяти, тремор, парестезия, нарушение равновесия, амнезия, седативное действие, летаргия; нечасто - деперсонализация, аноргазмия, беспокойство, депрессия, ажитация, лабильность настроения, усиление бессонницы, подавленное настроение, трудности в подборе слов, галлюцинации, "кошмарные" сновидения, повышение либидо, панические атаки, апатия, когнитивные расстройства, гипестезия, нистагм, нарушение речи, миоклонические судороги, ослабление рефлексов, дискинезия, психомоторное возбуждение, постуральное головокружение, гиперестезия, потеря вкусовых ощущений, ощущение жжения на слизистых оболочках и коже, интенционный тремор, ступор, обморок; редко - растормаживание, приподнятое настроение, гипокинезия, паросмия, дисграфия.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия, диплопия; нечасто - нарушение зрения, сужение полей зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, а также сухость в глазах, отечность глаз, повышенное слезотечение; редко - мелькание "искр" перед глазами, раздражение глаз, мидриаз, осциллопсия (субъективное ощущение колебания рассматриваемых предметов), нарушение восприятия глубины зрения, утрата периферического зрения, косоглазие, усиление яркости зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; редко - гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, гиперемия кожи, АД, повышение АД, тахикардия, AV-блокада I степени; редко - синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, синусовая аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, сухость слизистой оболочки полости носа; редко - заложенность носа, носовое кровотечение, ринит, храп, чувство "стеснения" в глотке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота, рвота, запор, метеоризм; нечасто - повышенное слюноотделение, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; редко - асцит, дисфагия, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - папулезная сыпь, потливость; редко - холодный пот, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, недержание мочи; редко - олигурия, почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - подергивания мышц, отек суставов, скованность мышц, мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях; редко - спазм шейных мышц, боль в области шеи, рабдомиолиз.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - сексуальная дисфункция, задержка эякуляции; редко - аменорея, боль в молочных железах, увеличение молочных желез в объеме, дисменорея, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - утомляемость, отеки, в т.ч. периферические, чувство "опьянения", нарушение походки; нечасто - астения, падения, жажда, чувство "стеснения" в груди, генерализованные отеки, озноб, боль; редко - гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ, КФК; редко - гиперкреатининемия, гипокалиемия.

Побочные эффекты при постмаркетинговом наблюдении

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе практического применения прегабалина. Поскольку эти сообщения получены от пациентов, не всегда была возможность оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с приемом прегабалина.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головная боль, потеря сознания, когнитивные нарушения.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - потеря зрения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - отек языка, тошнота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - отек лица, кожный зуд.

Аллергические реакции: частота неизвестна - реакция гиперчувствительности, аллергическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечной сосудистой системы: частота неизвестна - хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - отек легких.

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата Флудара , в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (<10%-≥1%), нечасто (<1%-≥0.1%), редко (<0.1%-≥0.01%).

Инфекции: присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.

У пациентов, получавших препарат Флудара до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара .

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки.

Противоэпилептический препарат. Прегабалин - алкилированный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - (S)-3(аминометил)-5-метилгексановая кислота - обладает противоэпилептической и противосудорожной активностью. Однако, несмотря на структурное сходство молекул, прегабалин не обладает активностью, свойственной ГАМК. Прегабалин не оказывает ни прямого, ни опосредованного ГАМК-ергического действия. Механизм действия прегабалина основан на его способности связываться с дополнительной субъединицей (альфа2-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов нейронов (кальциевыми каналами N- и Р/О-типа), вследствие этого отмечается снижение транспорта кальция в клетки нейронов в ответ на потенциал действия. Для прегабалина характерна высокая степень сродства к альфа2-дельта-протеину, находящемуся в тканях ЦНС. Применение прегабалина приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттеров боли (в т.ч. глутамата, норадреналина и субстанции Р) в синаптическую щель при возбуждении нейронов. Вследствие таких изменений под действием прегабалина избирательно подавляется проведение импульса. Следует отметить, что прегабалин подавляет возбудимость сети нейронов только при патологических состояниях.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Представляет собой фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер. Межиндивидуальная вариабельность низкая (менее 20%). Фармакокинетика прегабалина после приема однократной дозы соответствует фармакокинетике прегабалина при повторном применении, поэтому нет необходимости и регулярном контроле концентрации прегабалина.

Всасывание

После приема внутрь натощак прегабалин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max прегабалина в плазме крови отмечается через 1 ч при однократном приеме. При повторном приеме Т_max прегабалина не изменяется. Биодоступность прегабалина не зависит от принятой дозы и составляет не менее 90%. При повторном приеме прегабалина C_ss достигаются в течение 24-48 ч. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции прегабалина. Так, при одновременном приеме прегабалина с пищей Т_max увеличивается приблизительно на 2.5 ч, а С_max прегабалина снижается на 25-30% (в сравнении с данными, полученными после приема прегабалина натощак). Следует отметить, что прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию прегабалина.

Распределение

Кажущийся V_d прегабалина после приема внутрь составляет приблизительно 0.56 л/кг. Для прегабалина не характерно связывание с белками плазмы.

Прегабалин хорошо проникает через ГЭБ и через плацентарный барьеры, а также выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Прегабалин практически не подвергается метаболизму. Незначительная часть прегабалина (менее 1% от дозы) метаболизируется с образованием N-метилированного соединения, которое является основным метаболитом и выводится почками. Признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер не обнаружено.

Выведение

Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний T_1/2 составляет 6.3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса прегабалина прямо пропорционально снижению КК. У пациентов на гемодиализе спустя 4 ч из плазмы крови выводится около 50% от принятой дозы.

Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния па фармакокинетику прегабалина.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) имеется тенденция к снижению КК, связанная с возрастом. Клиренс прегабалина снижается в соответствии с КК, поэтому возможна коррекция дозы.

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его C_max в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40% до 60% введенной в/в дозы).

Достоверных данных по эффективности и безопасности применения прегабалина при беременности нет. В связи с этим применение препарата Альгерика противопоказано.

При применении препарата Альгерика женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции.

Сведений о выделении прегабалина с грудным молоком у женщин нет. Однако в экспериментальных исследованиях установлено, что прегабалин выводится с грудным молоком у лактирующих крыс. Поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется приостановить.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза следует применять у пациентов старше 75 лет

У части пациентов с сахарным диабетом в случае прибавки массы тела на фоне лечения препаратом Альгерика может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.

В ходе постмаркетинговых исследований отмечались случаи развития реакций гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротического отека. В случае появления симптомов ангионевротического отека терапию препаратом Альгерика следует немедленно прекратить.

При терапии препаратом Альгерика могут проявиться нарушения со стороны органа зрения, такие как снижение остроты зрения, потеря зрения, которые в большинстве случаев проходят самостоятельно как при продолжении лечения, так и при отмене прегабалина.

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, которая носила обратимый характер после отмены терапии прегабалином.

Перед началом терапии следует проинформировать пациента о возможном развитии синдрома отмены после прекращения лечения препаратом Альгерика. Данных о частоте появления и степени выраженности симптомов отмены в зависимости от дозы и длительности лечения прегабалином недостаточно.

Во время лечения препаратом Альгерика или сразу после его отмены возможно появление судорожных припадков по типу grand mal и развитие эпилептического статуса.

Лечение препаратом Альгерика может сопровождаться головокружением и сонливостью, которые могут повысить риск возникновения случайных травм (падений) у пациентов пожилого возраста. До тех пор, пока пациенты не оценят возможные эффекты препарата Альгерика, следует соблюдать осторожность.

Сведения о возможности отмены других противоэпилептических средств при подавлении судорог препаратом Альгерика и целесообразности монотерапии этим препаратом недостаточны.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при лечении нейропатической боли прегабалином.

При лечении болевого синдрома у пациентов с травмами позвоночника повышается риск развития нежелательных реакций со стороны ЦНС, в частности, сонливости, что может быть обусловлено взаимодействием с другими лекарственными препаратами, в т.ч. спазмолитиками.

В случае появления суицидальных идей или попыток пациентам или лицам, осуществляющим уход за ними, следует немедленно обратиться к врачу.

Имеются сообщения о возникновении лекарственной зависимости от прегабалина, поэтому у пациентов, у которых в анамнезе есть сведения о развитии зависимости от каких-либо лекарственных препаратов, препарат Альгерика следует применять с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития энцефалопатии при применении прегабалина, главным образом, у пациентов с сопутствующими состояниями, которые предрасполагают к развитию энцефалопатии.

В случае необходимости одновременного применения с опиоидными анальгетиками следует принять меры профилактики запоров и кишечной непроходимости, в частности у пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Альгерика необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с тем, что возможно развитие побочных реакций, таких как головокружение, сонливость и нарушение со стороны органа зрения.

Лечение препаратом Флудара следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.

Препарат Флудара следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении препарата Флудара экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

При терапии препаратом Флудара рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии препаратом Флудара солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда с летальным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у ранее леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения препарата Флудара на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) препарата Флудара удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии препаратом Флудара было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения препаратом Флудара . У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с препаратом Флудара . Больные, получающие лечение препаратом Флудара , должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара . Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

В редких случаях у пациентов, получавших препарат Флудара до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии препаратом Флудара МДС/ОМЛ не наблюдались.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение препаратом Флудара . Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствии этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флудара , следует переливать только облученную кровь.

Т.к. препарат Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, следует соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата Флудара у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат Флудара в этом возрасте следует назначать с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии препаратом Флудара , в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения препаратом Флудара следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Флудара у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

При обращении с флударабином следует соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с препаратом Флудара запрещено.

Поскольку прегабалин преимущественно экскретируется в неизмененном виде почками и лишь незначительно метаболизируется в организме человека (менее 1% введенной дозы выделяется почками в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других препаратов и не связывается с белками крови, то маловероятно, что прегабалин может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами или быть объектом подобного взаимодействия.

При одновременном применении не отмечается значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом.

Проведенный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики и инсулин, а также фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов (норэтистерона и/или этинилэстрадиола) не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии каждого из препаратов.

Многократный пероральный прием прегабалина и оксикодона, лоразепама или этанола не оказывает клинически значимого влияния па дыхательную функцию. Прегабалин усиливал нарушение мнестической и основных двигательных функций, вызванное оксикодоном. Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками возможно ослабление функции нижних отделов ЖКТ, в т.ч. запор, кишечная непроходимость.

Применение препарата Флудара в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Флудара в комбинации с пентостатином.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность препарата Флудара .

Раствор препарата Флудара для в/в введения нельзя смешивать с другими препаратами.

Симптомы: данные о передозировке ограничены. Сообщалось о случайном применении в дозе 8 г прегабалина во время клинического исследования, которое не сопровождалось какими-либо заметными клиническими проявлениями.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия, при необходимости следует применить гемодиализ.

Симптомы: препарат Флудара в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При применении препарата Флудара в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м²/сут в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день после введения последней дозы.

Применение в высоких дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.