Имипенем и Циластатин и Эрбитукс

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (полимикробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции):

• инфекции нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• перитонит;
• сепсис;
• эндокардит;
• воспалительные заболевания органов малого таза.

Профилактика послеоперационных осложнений.

• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Внутривенно капельно.

Лекарственная форма для внутривенного введения не должна вводиться внутримышечно.

Средняя терапевтическая доза для взрослых с массой тела большей или равной 70 кг и нормальной функцией почек (КК 70 мл/мин/1.73 м² и более) - 1-2 г/сут (в расчете на имипенем), разделенная на 3-4 введения.

Максимальная суточная доза - 4 г или 50 мг/кг, в зависимости от того, какая доза будет меньшей.

В зависимости от тяжести инфекции, рекомендуются следующие дозы (расчет доз по имипенему):

• при легком течении инфекций и неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - по 250 мг 4 раза в сутки (общая суточная доза 1 г);
• при среднетяжелом течении - 500 мг 3 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 1,5-2 г);
• при тяжелом течении и осложненных инфекциях мочевыводящих путей - 500 мг 4 раза в сутки (общая суточная доза 2 г);
• при инфекции, угрожающей жизни больного - 1000 мг 3-4 раза в сутки (общая суточная доза 3-4 г).

Для профилактики послеоперационных инфекций - 1000 мг во время вводной анестезии и 1000 мг - через 3 ч. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска развития инфекции (операция на толстой и прямой кишке) дополнительно вводят по 500 мг через 8 ч и 16 ч после общей анестезии.

Для пациентов с КК менее 70 мл/мин/1.73 м² и/или массой тела менее 70 кг следует пропорционально уменьшить дозу (расчет доз по имипенему):

Максимальная суточная доза 1.0 г

Максимальная суточная доза 1,5 г

Максимальная суточная доза 2,0 г

Максимальная суточная доза 3,0 г

Максимальная суточная доза 4,0 г

У пациентов с КК менее 5 мл/мин/1,73 м² препарат вводят только в том случае, если не позднее чем через 48 ч будет проводиться гемодиализ.

У пациентов с КК менее 5 мл/мин/1,73 м², находящихся на гемодиализе, препарат следует вводить в дозах, рекомендуемых для пациентов с КК 6-20 мл/мин/1,73 м², сразу после сеанса гемодиализа и через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры. За пациентами, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний ЦНС, должно осуществляться тщательное наблюдение. Применение препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог. В настоящее время отсутствуют достаточные данные для того, чтобы рекомендовать применение препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.

У детей, начиная с 3-месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 кг и более назначают те же дозы, что и взрослым (см. таблицы).

Приготовление раствора для инфузии и введение

Во флакон с препаратом добавляют 10 мл или 20 мл подходящего растворителя. Флакон хорошо встряхивают, добиваясь получения однородной суспензии.

Полученную суспензию нельзя использовать для введения!

Полученную суспензию переносят во флакон с остальной частью растворителя (80-90 мл). Общий объем раствора 100 мл. Для полного переноса препарата (остатки препарата на стенках флакона) во флакон добавляют 20 мл полученного ранее раствора, хорошо встряхивают, затем оба раствора объединяют. Тщательно перемешивают полученный раствор, пока он не станет прозрачным. Только после этого раствор готов к применению. Общин объем раствора 100 мл. Различия окрашенности раствора от бесцветного до желтого не влияют на активность препарата.

Вводят внутривенно капельно.

Длительность инфузии зависит от выбранной дозы: 250-500 мг вводят в течение 20-30 мин; свыше 500 мг - в течение 40-60 мин. Пациентам, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует уменьшить скорость введения препарата.

Готовые растворы для инфузии (концентрация имипенема 5 мг/мл) могут храниться в течение 4 ч при комнатной температуре или в течение 24 ч в холодильнике.

В таблице представлены данные по срокам стабильности растворов препарата, приготовленных на основе ряда инфузионных растворов.

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии.

Перед первым применением препарата Эрбитукс следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания.

Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии тяжелой кожной реакции (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно продолжить в прежней дозе. В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² - после второй реакции и 150 мг/м²- после третьей реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени

Если тяжелая кожная реакция возникла в четвертый раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2 степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс 5 мг/мл вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс совместим только со стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми (ПЭ), этилвинилацетатными (ЭВА) или поливинилхлоридными (ПВХ) пакетами для инфузионных растворов;
• полиэтиленовыми (ПЭ), полиуретановыми (ПУ), этилвинилацетатными (ЭВА), поливинилхлоридными (ПВХ) или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;
• полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс 5 мг/мл следует разводить следующим способом.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0.9% натрия хлорида): возьмите пакет со стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Удалите с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона и перенесите в пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения): рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Перенесите набранный объем препарата Эрбитукс в стерильный вакуумный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой: рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Отсоедините иглу и вставьте шприц в шприцевую помпу. Подсоедините инфузионную систему к шприцу, установите и контролируйте скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполните инфузионную систему препаратом Эрбитукс или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25°С, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических веществ, поэтому при обращении с ним и при подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8°С.

Гиперчувствительность (в т.ч. к карбапенемам и другим бета-лактамным антибиотикам); беременность (только по "жизненным" показаниям); ранний детский возраст (до 3 мес); у детей - тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл).

Для суспензии при в/м инъекции, приготовленной с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя: гиперчувствительность к местным анестетикам амидной структуры (шок, нарушение внутрисердечной проводимости).

C осторожностью

Заболевания ЦНС, судороги в анамнезе, высокая судорожная активность, противосудорожная терапия вальпроевой кислотой (снижение эффективности терапии), хроническая почечная недостаточность (КК менее 70 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пожилой возраст, пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (в т.ч. псевдомембранозный колит).

• выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, в пожилом возрасте.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, сонливость, миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги, парестезии, энцефалопатия, тремор, головная боль, вертиго.

Со стороны органов чувств: потеря слуха, звон в ушах, нарушение вкуса.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность, изменения цвета мочи.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, геморрагический колит, гепатит (включая фульминантный), печеночная недостаточность, желтуха, гастроэнтерит, боль в животе, глоссит, гипертрофия сосочков языка, окрашивание зубов или языка, боль в глотке, гиперсаливация, изжога.

Со стороны органов дыхания: чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия. лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, лейкоцитоз, базофилия, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия.

Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, ЛДГ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации азота мочевины; ложноположительпый прямой тест Кумбса; снижение гемоглобина и гематокрита, удлинение протромбинового времени; повышение концентрации липопротеинов низкой плотности; гипонатриемня, гиперкалиемия, гипохлоремия; появление белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров, повышение концентрации билирубина в моче.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, лихорадка, анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Местные реакции: гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, флебит/тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, зуд влагалища, цианоз, гипергидроз, полиартралгия, астения, жжение за грудиной, боль в грудном отделе позвоночника.

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80% пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10% пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10% пациентов, выраженной степени - у >1% пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс . Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - асептический менингит.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда - блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна - суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипомагниемия; часто - дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто - инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению. Часто - тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"), утомляемость.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, аэробных и анаэробных.

Имипенем - производное тиенамицина, относится к группе карбапенемов.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает β-лактамазу бактерий.

Препарат активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis и Bacteroides fragilis. Устойчив к разрушению бактериальной β-лактамазой, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству бета-лактамных антибиотиков. Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp. (ранее Mima - Herellea), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, образующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Yersinia spp. (ранее Pasteurella), в т.ч. Yersinia multocida, Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; Plesiomonas shigelloides, Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp. (в т.ч. Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia proteamaculans), Shigella spp; гром положительных аэробных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus группа С, Streptococcus группа G, зеленящие стрептококки включая альфа- и гамма-гемолитические штаммы); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp в т.ч. (Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius), Veillonella spp.; грамположительных анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacter spp., Lactobacillus spp., Microaerophilic streptococcus, Mobiluncus spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acne); др. микроорганизмов: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Некоторые Staphylococcus spp. (устойчивые к метициллину), Streptococcus spp. (группа D), Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia нечувствительны к имипенему. Эффективен против многих инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, аминогликозидам, пенициллинам. In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5-10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3/4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0% до 9.6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

При в/м введении биодоступность имипенема - 95%, циластатина - 75%.

Связывание с белками плазмы имипенема - 20%, циластатина - 40%. C_max имипенема при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 14-24, 21-58 и 41-83 мкг/мл соответственно; при в/м введении 500 или 750 мг - 10 и 12 мкг/мл соответственно. C_max циластатина при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 15-25, 31-49 и 56-80 мкг/мл; при в/м введении 500 или 750 мг - 24 и 33 мкг/мл соответственно.

Быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях и репродуктивных органах. В низких концентрациях обнаруживается в СМЖ. V_d у взрослых - 0.23-0.31 л/кг, у детей 2-12 лет - 0.7 л/кг, у новорожденных - 0.4-0.5 л/кг.

Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде. Циластатин метаболизируется до N-ацетилового соединения.

При в/м введении T_1/2 имипенема - 2-3 ч. При в/в введении T_1/2 имипенема и циластатина у взрослых - 1 ч, у детей 2-12 лет - 1-1.2 ч, у новорожденных T_1/2 имипенема - 1.7-2.4 ч, циластатина - 3.8-8.4 ч; при нарушении функции почек T_1/2 имипенема - 2.9-4 ч, циластатина - 13.3-17.1 ч.

Выводится преимущественно почками (70-76% в течение 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2% выводится через желчь с калом и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен).

Быстро и эффективно (73-90%) выводится посредством гемодиализа (в результате 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% полученной дозы).

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний V_d цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2.9 л/м² , в диапазоне от 1.5 л/м² до 6.2 л/м²). Среднее значение C_max цетуксимаба в плазме крови составило 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Значение С_max цетуксимаба составляло 155.8 мкг/мл на неделе 3 и 151.6 мкг/мл - на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (С_min) составляли 41.3 мкг/мл и 55/4 мкг/мл соответственно.

В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом С_min цетуксимаба соответствовали 50.0 мкг/мл на неделе 12 и 49.4 мкг/мл - на неделе 36.

Метаболизм

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Выведение

Среднее значение клиренса соответствовало 0.022 л/ч/м² площади поверхности тела. При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 часов.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Применяется при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лекарственное средство проникает в небольших количествах через грудное молоко, поэтому следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, т. к. неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Детям с массой тела 40 кг и более назначают те же дозы, что и взрослым. Детям старше 3 месяцев и с массой тела менее 40 кг - 15 мг/кг 4 раза/сут; максимальная суточная доза - 2 г.

Противопоказан:

• ранний детский возраст (до 3 мес);
• у детей с нарушением функции почек (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл).

Не рекомендуется для лечения менингита.

Окрашивает мочу в красноватый цвет.

Лекарственная форма для в/м введения не должна использоваться для в/в и наоборот.

Перед началом терапии должен быть собран тщательный анамнез на предмет предыдущих аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики.

У лиц, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ (особенно колит), отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного энтероколита.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или судорогами в анамнезе должна продолжаться весь период лечения (во избежание побочных эффектов со стороны ЦНС).

Следует иметь в виду, что у пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инфузионно-зависимые, в т.ч. анафилактические, реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические, реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу.

При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости.

Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее, либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3- галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата.

Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции

Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. подраздел "Рекомендации по коррекции режима дозирования"). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6-8 недель) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких, включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови

Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия, как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать.

Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс . При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие препарат Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения

При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения

При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога.

В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс . В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (вт.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS

Препарат Эрбитукс не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1.5 раза, активность трансаминаз - в ≤5 раз, концентрация билирубина - в ≤1.5 раза выше ВГН).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

• концентрация гемоглобина <9 г/дл;
• количество лейкоцитов <300 мм³;
• абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;
• количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Использование в педиатрии

Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

Фармацевтически несовместим с солью молочной кислоты, другими антибактериальными лекарственными средствами.

При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрестная аллергия; проявляет антагонизм по отношению к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам).

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и T_1/2 имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел "Особые указания").

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Нет специальной информации по лечению передозировки препарата. Имипенем и циластатин подвергаются гемодиализу. Однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения в дозах более 250 мг/м² площади поверхности тела.