Иммард и Карсил Форте

• малярия: лечение острых приступов и подавляющая терапия малярии, вызванной Plasmodium vivax , Plasmodium ovale и Plasmodium malariae (исключая гидроксихлорохин-резистентные случаи) и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum; радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;
• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка;
• фотодерматоз;
• бронхиальная астма;
• синдром Шегрена.

В составе комплексной терапии:

• токсического поражения печени;
• состояний после перенесенного острого гепатита;
• хронического гепатита невирусной этиологии;
• стеатоза печени (не алкогольного и алкогольного);
• цирроза печени;
• профилактики печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, при хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной).

Принимают внутрь во время приема пищи или запивая стаканом молока.

200 мг гидроксихлорохина сульфата эквивалентны 155 мг гидроксихлорохина основания.

При малярии в качестве подавляющей терапии взрослым назначают в дозе 400 мг/сут каждый 7 день; детям - 6.5 мг/кг еженедельно, но независимо от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых (400 мг). Если условия позволяют, подавляющую терапию назначают за 2 нед. до возможного инфицирования. В ином случае можно назначить начальную двойную дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг (но не более 800 мг), разделив дозу на 2 приема с интервалом 6 ч. Подавляющую терапию следует продолжать в течение 8 нед. после того как покинута эндемичная зона.

Лечение острого приступа малярии: для взрослых начальная доза - 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг и по 400 мг на 2 и 3 дни лечения (в общей сложности - 2 г гидроксихлорохина сульфата). В качестве альтернативного метода может быть эффективной доза 800 мг - однократно.

Для детей общая доза составляет 32 мг/кг (но не более 2 г) и назначается в течение 3 дней: первая доза - 12.9 мкг/кг (но не более разовой дозы 800 мг), вторая доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 6 ч после первой, третья доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы, четвертая доза - 6.5 мг/кг (но не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Доза для взрослых может быть рассчитана на 1 кг массы тела, также как и для детей.

Ревматоидный артрит: для взрослых начальная доза - 400-600 мг/сут, поддерживающая - 200-400 мг/сут.

Ювенильный артрит: максимальная доза - 6.5 мг/кг или 400 мг/сут (следует выбрать наименьшую дозу).

Системная красная волчанка и дискоидная красная волчанка: для взрослых начальная доза - 400-800 мг/сут, поддерживающая - 200-400 мг/сут.

Фотодерматоз: до 400 мг/сут. Лечение должно быть ограничено периодами максимальной солнечной экспозиции.

Капсулы принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые и дети старше 12 лет

Лечение тяжелых поражений печени начинается с дозы 1 капсула 3 раза/сутки. При более легких и среднетяжелых случаях доза составляет по 1 капсуле 1-2 раза в сутки.

Для профилактики химических интоксикаций - 1-2 капсулы в сутки. Курс лечения продолжается не менее 3 месяцев.

Дети младше 12-летнего возраста

Нет достаточных клинических данных о применении у детей.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет;
• длительная терапия в детском возрасте;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с ретинопатией (в т.ч. макулопатией в анамнезе), нарушениями костномозгового кроветворения, заболеваниях ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при психозе (в т.ч. в анамнезе), порфирии, псориазе, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при печеночной и/или почечной недостаточности.

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ;
• дети младше 12 лет;
• лактазная недостаточность, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за наличия в составе лактозы).
• целиакия (глютеновая энтеропатия) (из-за наличия в составе пшеничного крахмала).

С осторожностью: назначают пациентам с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы) из-за возможного проявления эстрогеноподобного эффекта силимарина.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия или нейромиопатия, приводящие к усиливающейся миастении и атрофии проксимальных групп мышц.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сенсорные нарушения, снижение сухожильных рефлексов, аномальная нервная проводимость; головная боль, головокружение, нервозность, психоз, эмоциональная лабильность, судороги.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, тугоухость, фотофобия, нарушение остроты зрения, нарушение аккомодации, отек и помутнение роговицы, скотома; при длительном применении в высоких дозах - ретинопатия (в т.ч. с нарушением пигментации и дефектами полей зрения), атрофия зрительного нерва, кератопатия, дисфункция цилиарной мышцы.

Сo стороны сердечно-сосудистой системы: при длительной терапии препаратом в высоких дозах - миокардиодистрофия, кардиомиопатия, AV-блокада, уменьшение сократимости миокарда, гипертрофия миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (редко), снижение аппетита, абдоминальная боль спастического характера, диарея, гепатотоксичность (нарушение функции печени, печеночная недостаточность).

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Со стороны обмена веществ: уменьшение массы тела, усугубление течения порфирии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь (в т.ч. буллезная и генерализованная пустулезная), зуд, нарушение пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос, алопеция, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), обострение псориаза (в т.ч. с лихорадкой и гиперлейкоцитозом).

Лекарственный препарат хорошо переносится. Побочные реакции наблюдаются очень редко и они, как правило, легкие и преходящие.

Нежелательные побочные реакции классифицированы по частоте и по системно-органным классам. Частота по MedDRA определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), с неизвестной частотой (на основании существующих данных нельзя сделать оценку).

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожные аллергические реакции - зуд, сыпь; с неизвестной частотой - анафилактический шок.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - усиление существующих вестибулярных нарушений.

Со стороны ЖКТ: редко - диарея в результате усиленной функции печени и желчного пузыря; с неизвестной частотой - тошнота, рвота, диспепсия, уменьшение аппетита, метеоризм.

Противомалярийный препарат, активно подавляет эритроцитарные формы (гематошизотропный препарат). Уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия.

Оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие, подавляет процессы, при которых образуются свободные радикалы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов.

Гепатопротекторный препарат. Карсил Форте содержит экстракт плодов расторопши пятнистой, основными действующими веществами которого является смесь 6 изомеров флавонолигнанов (силимарин): силибинина А и B, изо-силибинина А и В, силидианина и силикристина. Из них самым активным является силибинин. Механизм гепатопротекторного действия до конца не изучен, существующие данные доказывают наличие нескольких основных механизмов действия.

Антиоксидантное действие. Силимарин взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует разрушению клеточных структур, связываясь со свободными радикалами и регулируя внутриклеточное содержание глутатиона. В зависимости от концентрации подавляет микросомальную пероксидацию, вызванную НАДФН-Fe²⁺-АДФ. Влияет на ферментные системы, связанные с глутатионом и супероксиддисмутазой. Компоненты силимарина подавляют пероксидацию линолеиновой кислоты, катализированную липооксигеназой и предохраняют печеночные митохондрии и микросомы от образования липидных пероксидов, вызванных различными агентами.

Мембраностабилизирующее действие. Силимарин стабилизирует клеточные мембраны и регулирует их проницаемость, в результате чего предотвращается поступление гепатотоксическнх агентов в гепатоциты. Установлено, что мембраностабилизирующее действие силимарина обусловлено его конкурирующим взаимодействием с рецепторами к соответствующим токсинам на мембране гепатоцитов. Влияние силимарина на проницаемость мембраны связано с качественными и количественными изменениями в мембранных липидах - холестерол и фосфолипиды.

Силимарин стимулирует регенерационные процессы в печени (восстановление поврежденных гепатоцитов) в результате активирования синтеза структурных и функциональных белков (рибосомный синтез РНК, протеина и ДНК) и фосфолипидов. Экспериментально установлено, что силимарин также подавляет трансформацию звездообразных клеток печени в миофибробласты, процесс, ответственный за расположение коллагеновых волокон.

Противовоспалительное действие. По результатам экспериментальных исследований показано, что силибинин в определенной концентрации способен ингибировать синтез лейкотриена В4 (leukotriene B4/LTB₄) в изолированных клетках Купфера животных. Силимарин, силибинин, силидианин и силикристин угнетают активность липооксигеназы и простагландинсинтазы in vitro. В исследованиях in vitro на человеческих полиморфноядерных лейкоцитах показано, что одним из механизмов реализации противовоспалительного действия силибинина является подавление образования перекиси водорода.

Клинически фармакодинамические свойства силимарина выражаются в улучшении субъективной и объективной симптоматики и нормализации показателей функционального состояния печени (трансаминазы, гамма-глобулин, билирубин).

Всасывание

Абсорбция препарата вариабельна. Период полуабсорбции - 3.6 ч (1.9-5.5 ч). Биодоступность - 74%.

T_max в плазме крови - 3.2 ч (2-4.5 ч). После приема препарата внутрь в дозе 155 мг C_max в плазме крови составляет 948 нг/мл, в дозе 310 мг - 1895 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 45%. Накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; в ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах) и в тканях, богатых меланином. В очень низких концентрациях обнаруживается в стенках ЖКТ. Проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах определяется в грудном молоке. V_d в крови - 5 522 л, в плазме - 44 257 л.

Метаболизм

Метаболизируется частично в печени с образованием активных дезэтилированных метаболитов.

Выведение

T_1/2 - 50 дней, из плазмы - 32 дня. Выводится почками (23-25% в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). Выводится очень медленно и может длительно определяться в моче после прекращения лечения.

Всасывание

После применения внутрь силимарин не полностью всасывается из ЖКТ (до 23-47%). C_max в плазме достигается через 4-6 ч после применения внутрь однократной дозы.

Распределение

При исследованиях с ¹⁴С меченным силибинином самые высокие концентрации устанавливаются в печени, легких, желудке и поджелудочной железе и в незначительных количествах в почках, сердце и других органах.

Метаболизм

Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Метаболизируется в печени путем конъюгации с сульфатами и глюкуроновой кислотой. В качестве метаболитов в желчи обнаружены глюкурониды и сульфаты.

Выведение

T_1/2 составляет 1-3 ч для неизмененного силимарина и 6-8 ч для его метаболитов. Выводится в основном с желчью (около 80%) в форме глюкуронидов и сульфатов, в незначительной степени (около 5%) почками в неизмененном виде. Не кумулирует.

Не рекомендуется применять препарат во время беременности и в период грудного вскармливания.

Перед началом и во время терапии необходимо проводить офтальмологическое обследование не реже 1 раза в 6 месяц.

Во время терапии необходим постоянный контроль клеточного состава крови, состояния скелетных мышц (в т.ч. сухожильных рефлексов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Применение препарата в качестве монотерапии не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

При одновременном применении гидроксихлорохин повышает концентрацию дигоксина в плазме, аминогликозиды усиливают блокирующее действие на нервно-мышечную проводимость.

Гидроксихлорохин усиливает эффект гипогликемических лекарственных средств (требуется снижение дозы последних).

При одновременном применении с антацидами снижается абсорбция гидроксихлорохина (интервал между приемом антацида и препарата Иммард должен составлять не менее 4 ч).

Щелочное питье и щелочи ускоряют выведение гидроксихлорохина из организма.

Гидроксихлорохин повышает плазменные концентрации пеницилламина и увеличивает риск возникновения побочных эффектов со стороны системы кроветворения, мочевыводящей системы и кожных реакций.

Гидроксихлорохин усиливает побочные эффекты ГКС, салицилатов, противоаритмических препаратов класса IA, гемато-, гепато- и нейротоксичных средств.

Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие

Силимарин не оказывает существенного влияния на фармакодинамику других лекарственных препаратов.

При совместном применении силимарина с пероральными контрацептивами и препаратами, которые используются при гормональной заместительной терапии, возможно уменьшение эффектов последних.

Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие

Т.к. силимарин обладает ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, возможно повышение концентрации в плазме крови таких лекарственных средств, как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, винбластин.

Симптомы: кардиотоксичность (нарушение проводимости по пучку Гиса; при хронической интоксикации - гипертрофия миокарда обоих желудочков), снижение АД, нейротоксичность (головокружение, головная боль, повышенная возбудимость, судороги, кома), нарушение зрения, остановка дыхания и сердца.

Передозировка особенно опасна у детей младшего возраста, даже прием 1-2 г препарата может привести к летальному исходу.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (в дозе, в 5 раз превышающей дозу препарата), форсированный диурез и подщелачивание мочи (например, аммония хлоридом до рН мочи - 5.5-6.5) повышают выведение с мочой 4-аминохинолина, симптоматическая терапия (включая назначение при судорогах - диазепама, противошоковая терапия). Необходим контроль концентрации натрия в сыворотке крови и постоянный врачебный контроль не менее 6 ч после купирования симптомов.

Нет данных о передозировке препарата.

Лечение при случайном приеме высокой дозы: индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля, проведение при необходимости симптоматической терапии.