Альгерон и Коапровель

• лечение первичного хронического активного гепатита С в составе комбинированной терапии с рибавирином у взрослых пациентов с положительной РНК HCV, в т.ч. с клинически стабильной коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/хронический гепатит С, при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени.

• артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени (лечение пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

Препарат Альгерон вводится п/к, в область передней брюшной стенки или бедра. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

При комбинированной терапии с рибавирином Альгерон применяется у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной коинфекцией ВИЧ, в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю. Режим дозирования препарата Альгерон указан в таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

Каждый шприц с препаратом Альгерон предназначен только для однократного применения. Не следует смешивать раствор, содержащийся в шприце, или вводить его параллельно с каким-либо другим препаратом.

Препарат Альгерон нельзя вводить в/в.

Рекомендации по применению для пациентов

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.
4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца препарат Альгерон не следует применять. Если появилась пена, что бывает когда шприц трясут или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
5. Выбрать область тела для инъекции. Альгерон вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (рис. 1 – одна из четырех возможных областей для инъекции):

• бедро (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и пупочной области).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций

Не следует выбирать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Необходимо постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции. Взять подготовленный шприц в ведущую руку. Снять защитный колпачок с иглы.
2. Количество раствора препарата Альгерон , которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рассчитанной врачом дозы. Доза препарата Альгерон выражается в мкг и рассчитывается с учетом массы тела. Не следует изменять самостоятельно дозу препарата Альгерон . Не хранить препарат, оставшийся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Необходимо давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой отметки на поверхности шприца.

1. Предварительно продезинфицировав участок кожи, куда будет введен препарат Альгерон , слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 2).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 3). Препарат следует вводить, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опорожнения).

Рис. 2

Рис. 3

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх.
2. Использованные шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
3. Если пациент забыл ввести препарат Альгерон , необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом.

Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата Альгерон без консультации с врачом.

При необходимости допустимо однократное хранение пациентами невскрытого шприца в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25°С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

Рибавирин следует принимать внутрь, во время еды, ежедневно. Суточная доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела (см. таблицу 2).

Таблица 2. Режим дозирования рибавирина при комбинированной терапии с препаратом Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

Продолжительность лечения у пациентов с хроническим гепатитом С

Продолжительность лечения зависит от генотипа вируса.

Генотип HCV1. Наличие раннего вирусологического ответа (исчезновение HCV РНК либо снижение вирусной нагрузки на 2 log₁₀ (в 100 раз) и более к 12 неделе лечения) может прогнозировать достижение устойчивого ответа. При отсутствии раннего вирусологического ответа достижение ремиссии маловероятно. В клинических исследованиях применения пэгинтерферона альфа при хроническом гепатите С устойчивый ответ достигался лишь у 2% пациентов с отрицательным ранним ответом. При достижении раннего вирусологического ответа терапию рекомендуется продолжать еще в течение 9 месяцев (общая продолжительность лечения 48 недель). Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если через 12 недель лечения не достигается ранний вирусологический ответ или через 24 недели терапии РНК HCV поддается обнаружению.

Генотип HCV2 и 3. Если к 12 неделе лечения будет достигнут ранний вирусологический ответ (исчезновение HCV РНК либо снижение вирусной нагрузки на 2 log₁₀ (в 100 раз) и более), рекомендуется проводить лечение на протяжении еще 12 недель (общая продолжительность лечения 24 недели). Более продолжительная терапия не имеет преимуществ.

Генотип HCV4. В целом, пациенты с генотипом 4 трудно поддаются лечению. Отсутствие специальных исследований обусловливает возможность применения той же тактики лечения, что и при генотипе 1.

Продолжительность лечения у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса гепатита С.

Коррекция режима дозирования

При возникновении нежелательных явлений или отклонений лабораторных показателей средней степени тяжести необходимо снизить дозы препарата Альгерон или рибавирина, либо приостановить лечение. При нормализации состояния или лабораторных показателей можно рассмотреть вопрос о повышении дозы, вплоть до первоначальной. Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, лечение рекомендуется прекратить.

Гематологические нарушения. При снижении в периферической крови числа лейкоцитов менее 1.5×10⁹/л, нейтрофилов менее 0.75×10⁹/л, числа тромбоцитов менее 50×10⁹/л рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон на величину, равную 1/3 от терапевтической дозы (1/3 ТД). Если число нейтрофилов и тромбоцитов не повышается, дозу препарата Альгерон рекомендуется снизить еще на 1/3 ТД. Повышать дозу рекомендуется, если число лейкоцитов превысит 2.0×10⁹/л, нейтрофилов – 1×10⁹/л, а тромбоцитов – 90×10⁹/л на протяжении не менее 4 недель.

Коррекция дозы рибавирина. При снижении гемоглобина до уровня менее 100 г/л дозу рибавирина рекомендуется снизить до 600 мг/сут. Лечение в прежней дозе можно возобновить после того, как уровень гемоглобина превысит 100 г/л на протяжении не менее 4 недель. При снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л Альгерон и рибавирин необходимо отменить. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) при снижении гемоглобина на ≥20 г/л в течение любых 4 недель лечения рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон до половины терапевтической и рибавирина до 600 мг/сут и постоянно использовать сниженную дозу. Если уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) менее 120 г/л через 4 недели после снижения дозы – введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют.

После прекращения приема рибавирина при нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление лечения в сниженной дозе – 600 мг/сут, без дальнейшего повышения дозы.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата Альгерон в комбинации с рибавирином не изучалась. Препарат противопоказан для применения у детей младше 18 лет.

Нарушения функции печени

При компенсированном циррозе печени коррекции доз препарата Альгерон не требуется. При декомпенсированном циррозе печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен) применение препарата противопоказано. Если концентрация свободного билирубина повышается до 85.5 мкмоль/л, дозу рибавирина рекомендуется снизить до 600 мг/сут.

При прогрессирующем повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 2 раза от исходного значения или более чем в 10 раз от ВГН, введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют. Если повышается концентрация связанного билирубина более чем в 2.5 раза от ВГН или свободного билирубина >68.4 мкмоль/л в течение не менее 4 недель с признаками декомпенсации функции печени, Альгерон и рибавирин необходимо отменить.

Почечная недостаточность

При назначении комбинированной терапии при легкой почечной недостаточности (КК >50 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность в отношении развития анемии. При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. Если во время терапии концентрация креатинина повышается >0.177 ммоль/л, Альгерон и рибавирин необходимо отменить.

Пациенты с депрессией

При депрессии легкой степени коррекции дозы не требуется. При развитии депрессии средней тяжести дозу препарата Альгерон рекомендуется снизить на 1/3 ТД, если требуется – еще на 1/3 ТД. Если состояние не меняется, лечение рекомендуется продолжать в сниженной дозе. Если наступает улучшение, которое отмечается на протяжении не менее 4 недель, можно повышать дозу препарата Альгерон . При развитии депрессии тяжелой степени, а также суицидальных мыслей необходимо отменить Альгерон и рибавирин и проводить специфическое лечение под наблюдением психиатра.

Таблица 3. Алгоритм коррекции доз препарата Альгерон и рибавирина при возникновении побочных реакций

* У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) при снижении гемоглобина на ≥20 г/л в течение любых 4 недель лечения рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон до половины терапевтической и рибавирина до 600 мг/сут и постоянно использовать сниженную дозу. Если уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) менее 120 г/л через 4 недели после снижения дозы – введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют.

** Рибавирин в дозе 600 мг/сут принимают по 1 капс. 200 мг утром и 2 капс. по 200 мг вечером, во время еды.

*** Первое снижение дозы препарата Альгерон на 1/3 ТД (до 1.0 мкг/кг/нед.), второе снижение (при необходимости) препарата Альгерон - уменьшение еще на 1/3 ТД (до 0.5 мкг/кг/нед.).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Коапровель назначают пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии.

Коапровель 12.5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг соответственно) можно назначать пациентам, у которых АД недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом (12.5 мг/сут) или ирбесартаном (150 мг/сут) в монотерапии.

Коапровель 12.5/300 мг/ (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/300 мг соответственно) можно назначать пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном (300 мг) или препаратом Коапровель 12.5/150 мг.

Коапровель 25/300 мг (1 таб., содержащая гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг соответственно или 2 таб., содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг соответственно) рекомендуется пациентам, у которых АД недостаточно контролируется препаратом Коапровель 12.5/300 мг.

Максимальная суточная доза - 2 таб. препарата Коапровель 12.5/150 мг или 1 таб. препарата Коапровель 12.5/300 мг (гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг соответственно).

Если не удается достичь целевых значений АД при применении препарата Коапровель , то к терапии можно добавлять другие антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Коапровель противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при применении препарата следует соблюдать осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

У пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, например, у пациентов, получающих интенсивную терапию диуретиками, нарушение водно-электролитного баланса следует скорректировать до начала применения препарата Коапровель .

• повышенная чувствительность к интерферону, полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;
• декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен);
• цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С (индекс Чайлд-Пью ≥6);
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе;
• нарушения функции щитовидной железы, которые не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;
• эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, нестабильные или неконтролируемые в течение, как минимум, 6 месяцев, предшествующих лечению;
• тяжелые заболевания почек (в т.ч. почечная недостаточность, КК <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа);
• злокачественные новообразования;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• проведение терапии у мужчин, партнерши которых беременны;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <0.5×10⁹/л, тромбоциты <25×10⁹/л, гемоглобин <85 г/л);
• тяжелые истощающие состояния;
• одновременный прием с телбивудином.

С осторожностью

• тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);
• тяжелые психические заболевания, в частности, депрессии, суицидальные мысли или попытки (в т.ч. в анамнезе);
• сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидотической комы;
• нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, перенесенной эмболии легочной артерии);
• угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <1.5×10⁹/л, тромбоциты <90×10⁹/л, гемоглобин <100 г/л);
• в комбинации с миелотоксичными препаратами;
• у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С – число CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 100 клеток/мкл при уровне РНК ВИЧ более 5000 копий/мл.

• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (т.к. гидрохлоротиазид является производным сульфонамида);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин);
• анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
• тяжелое нарушение функции печени, билиарный цирроз, холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

С осторожностью:

• стеноз аортального или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД);
• пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД);
• почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана);
• состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
• печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому);
• сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах);
• подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови);
• гиперкалиемия;
• одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии);
• системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков);
• одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия);
• симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида);
• одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена, т.к. по сравнению с монотерапией, при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и изменений функции почек;
• аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы и/или острой миопии);
• псориаз (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

При проведении комбинированной терапии препаратом Альгерон в дозе 1.5 мкг/кг/нед. и рибавирином побочные реакции в основном были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Ниже приведены сведения о нежелательных реакциях в соответствии с терминологией MedDRA.

Для описания частоты побочных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 4. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Альгерон

* Снижение гематологических показателей, как правило, отмечалось в первые 4 недели лечения; они улучшались после коррекции дозы в пределах 4–8 недель. Тромбоцитопения менее 75×10⁹/л наблюдалась примерно у 6% пациентов. В большинстве случаев изменения показателей крови удавалось устранить с помощью препаратов колониестимулирующего гранулоцитарного фактора или путем снижения дозы, поэтому выявленные отклонения не приводили к досрочному прекращению лечения. Модификация дозы рибавирина по поводу анемии требовалась примерно у 7% пациентов.

При применении препарата Альгерон в дозе 2.0 мкг/кг/нед. в сочетании с рибавирином помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при применении препарата Альгерон в дозе 1.5 мкг/кг/нед., были также отмечены следующие побочные реакции:

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - цианоз в месте введения, точечное кровоизлияние в месте введения, фурункул в месте введения.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Альгерон для лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, получавших терапию препаратом Альгерон в комбинации с рибавирином, и отсутствовавшие у пациентов с моноинфекцией при применении препарата Альгерон .

Таблица 5. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, получавших терапию препаратом Альгерон в комбинации с рибавирином, и отсутствовавшие у пациентов с моноинфекцией при применении препарата Альгерон

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и в пострегистрационный период у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением, наблюдавшимися в клинических исследованиях при применении пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином у более половины всех пациентов, были усталость, головная боль и реакции в месте инъекции. У более чем 25% наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, повышение температуры тела, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях легкой или умеренной степени тяжести, которые не требовали снижения дозы или отмены терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница у пациентов, получавших монотерапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b, наблюдались значительно реже, по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию.

О следующих связанных с лечением нежелательных реакциях сообщали в клинических исследованиях или в пострегистрационный период у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию пэгинтерфероном альфа-2b. Эти реакции перечислены в таблице 6 в соответствии с системно-органными классами и частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждом ряду нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и пострегистрационный период, у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b

* Данные нежелательные реакции были частыми у пациентов, получавших монотерапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b, при проведении клинических исследований.

Большинство случаев нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1 или 2 степени по классификации ВОЗ). Наблюдалось несколько случаев нейтропении большей степени тяжести у пациентов, получавших рекомендованные дозы препарата пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином (3 степень по классификации ВОЗ - 21% (39 из 186 пациентов), 4 степень - 7% (13 из 186)).

В клинических исследованиях примерно у 1.2% пациентов, получавших интерферон альфа-2b или препарат пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином, сообщалось об угрожающих жизни психиатрических состояниях во время лечения. Данные состояния включали мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС или ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечалась кардиомиопатия, которая могла быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Офтальмологические нарушения, о которых редко сообщалось на фоне терапии интерферонами альфа, включали ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияние в сетчатку глаза, закупорку вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о широком спектре аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая нарушения щитовидной железы, системную красную волчанку, развитие или ухудшение течения ревматоидного артрита, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, невропатии (включая мононевропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харада.

Указанные в данном разделе нежелательные реакции также могут наблюдаться при применении препарата Альгерон .

Хронический гепатит С с коинфекцией ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших препарат пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином в крупных исследованиях, наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа CD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности ГГТ (9%), боль в спине (5%), повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактатацидоза.

Лабораторные показатели

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения со стороны системы крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении препаратом пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны системы крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином. В клиническом исследовании снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мм наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, получавших препарат пэгинтерферона альфа-2b и рибавирин, снижение числа тромбоцитов <50000/мм³ - у 4% (8/194), анемия (гемоглобин <9.4 г/дл) - у 12% (23/194).

Снижение числа CD4-лимфоцитов

Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток в течение первых 4 недель без уменьшения процентного содержания этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия препаратом пэгинтерферона альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на виремию ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ инфицированных пациентов с гепатитом С с числом CD4+ клеток <200/мкл ограничены (N=25).

Указанные в данном разделе нежелательные реакции также могут наблюдаться при применении препарата Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан

В клинических исследованиях безопасность комбинации гидрохлоротиазида и ирбесартана была оценена приблизительно у 2750 пациентов, включая 1540 пациентов с артериальной гипертензией, получавших данное лечение в течение 6 мес и более 960 пациентов, получавших препарат в течение одного года и более. Нежелательные явления у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид/ирбесартан, были обычно умеренно выраженными и преходящими, их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых принимали участие 898 пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2-3 мес), прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного нежелательного явления было достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида (3.6%), чем у пациентов, принимавших плацебо (6.8%).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, снижение либидо.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях при применении комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан в качестве начального лечения у пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести

Начальное лечение комбинацией гидрохлоротиазид/ирбесартан

Отмеченные ниже нежелательные явления, развившиеся при применении комбинации гидрохлоротиазида и ирбесартана в исследованиях с включением пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести, были аналогичны выше описанным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ранее проведенных исследованиях.

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с артериальной гипертензией средней степени тяжести (среднее ДАД, в положении сидя 90-110 мм рт.ст.), получавших препарат Коапровель в качестве начальной терапии, виды и частота нежелательных явлений были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.

Частота указанных выше нежелательных явлений на фоне терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом соответственно составила: 0.9%, 0% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.0%, 3.8% и 1.0% для головокружения; 5.5%, 3.8% и 4.8% для головной боли; 1.2%, 0% и 1.0% для гиперкалиемии и 0.9%, 0% и 0% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6.7%, 3.8% и 4.8% соответственно.

В клиническом исследовании, проведенном среди пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени (ДАД в положении сидя ≥110 мм рт.ст.) и получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель , общая картина нежелательных явлений в течение 7 недель наблюдения была сходной с пациентами, получавшими в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель и ирбесартана составила соответственно: 0% и 0% для синкопального состояния; 0.6% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.6% и 4.0% для головокружения; 4.3% и 6.6% для головной боли; 0.2% и 0% для гиперкалиемии и 0.6% и 0.4% для гипокалиемии, соответственно.

Частота отмены лечения из-за развития нежелательных явлений при приеме препарата Коапровель и при монотерапии ирбесартаном составила 2.1 и 2.2% соответственно. В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с артериальной гипертензией средней степени тяжести и получавших препарат Коапровель в качестве начальной терапии (среднее ДАД, в положении сидя 90-110 мм рт. ст.), виды и частота нежелательных явлений, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован 1 случай синкопального состояния.

Частота уже указанных выше нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом, соответственно, составила: 0.9%, 0% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3%, 3.8% и 1% для головокружения; 5.5%, 3.8% и 4.8% для головной боли; 1.2%, 0% и 1% для гиперкалиемии и 0.9%, 0% и 0% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6.7%, 3.8% и 4.8% соответственно.

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (ДАД в положении сидя ≥110 мм рт. ст.) и получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель , общая картина нежелательных явлений в течение 7 недель наблюдения была сходной с таковой у пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель и ирбесартана составила, соответственно: 0% и 0% для синкопального состояния; 0.6% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.6% и 4% для головокружения; 4.3% и 6.6% для головной боли; 0.2% и 0% для гиперкалиемии и 0.6% и 0.4% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при приеме препарата Коапровель и при монотерапии ирбесартаном составила 2.1% и 2.2%, соответственно.

Лабораторные и инструментальные данные

Клинически значимых изменений в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований препарата Коапровель не выявлено.

Опыт пострегистрационного применения

Ирбесартан

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница, анафилактические реакции, включая анафилактический шок) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при пострегистрационном применении ирбесартана наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, тиннитус (звон в ушах), тромбоцитопения (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура), анемия, псориаз (в т.ч. обострение псориаза), фоточувствительность, нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска, гипогликемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи), анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиаладенит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящая нечеткость зрения, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия, хориоидальный выпот.

Цепэгинтерферон альфа-2b образуется путем присоединения к молекуле интерферона альфа-2b полимерной структуры - полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа. Биологические эффекты препарата Альгерон обусловлены интерфероном альфа-2b. Интерферон альфа-2b производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген человеческого интерферона альфа-2b.

Интерфероны оказывают противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект интерферона альфа-2b обусловлен связыванием его со специфическими клеточными рецепторами, что в свою очередь запускает сложный механизм последовательных внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза и белки Мх). В результате происходит подавление транскрипции вирусного генома и ингибирование синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие проявляется, в первую очередь, усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы. Интерферон повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, фагоцитарную активность макрофагов, способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза. Иммуномодулирующее действие интерферона обусловлено также влиянием на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты интерферона могут опосредовать его терапевтическую активность.

Препараты пегилированного интерферона альфа вызывают возрастание концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза. При изучении фармакодинамики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам отмечалось дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина, максимальный прирост которой достигался через 48 ч. При введении препарата Альгерон 1 раз в неделю в дозе 1.5 мкг/кг сывороточная концентрация неоптерина у больных хроническим гепатитом С поддерживалась на постоянно высоком уровне.

Так же как немодифицированный интерферон альфа-2b, Альгерон обладал противовирусной активностью в экспериментах in vitro.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например, гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, увеличивая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в одинаковых количествах. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната.

Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Ирбесартан/гидрохлоротиазид

Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт.ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт.ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт.ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч. При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель в дозе 12.5 + 150 мг 1 раз/сут вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение САД/ДАД составляло соответственно -15.8/-10 мм рт.ст. по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели Т/Р (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала [остаточное действие] к АД во время максимального действия комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид) составляли, как минимум, 68%.

В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение САД/ДАД на 11.1/7.2 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом. АД снижалось в одинаковой степени в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

Эффективность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома отмены у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых 2 ч, диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6-12 ч.

В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель в качестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм рт.ст.) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм рт.ст.) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель (в дозах от 12.5 + 150 мг до 25 + 300 мг) в качестве начальной терапии, по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 мг до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12.5 мг до 25 мг).

Данные эпидемиологических исследований

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).

В доклинических экспериментах было показано, что пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к значительному замедлению всасывания из места введения, увеличению V_d, уменьшению клиренса. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению длительности терминального Т_1/2 по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b (32 ч против 2.2 ч). Выведение препарата Альгерон происходило в течение >153 ч (6.5 дней).

При изучении фармакокинетики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам в терапевтической дозе 1.5 мкг/кг совместно с рибавирином С_max в сыворотке достигалась в среднем через 31 (18-48) ч после введения и составляла 1401±233 (1250-1803) пкг/мл. AUC_{(0-168 ч)} составляла в среднем 144212±49839 (106845–226062) пкг/мл/ч. Клиренс препарата (Cl) в среднем составлял 9.9±3.2 (5.2–13) мл/(ч×кг), T_1/2 - 57.8±8.4 (48-66.5) ч. Значение константы элиминации (К_еl) в среднем составляло 0.0124±0.002 ч^-1.

При введении препарата Альгерон п/к 1 раз в неделю в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С наблюдалось дозозависимое постепенное увеличение концентрации препарата до 8 недели, после чего дальнейшей кумуляции до 12 недель терапии препаратом Альгерон не наблюдалось.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам, у которых КК составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени необходимо проводить тщательное наблюдение и при возникновении побочных реакций снижать дозу препарата Альгерон .

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с компенсированным циррозом печени фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза. Поскольку применение препарата Альгерон противопоказано у моноинфицированных пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен) и у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С с циррозом печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью ≥6), фармакокинетика препарата у таких пациентов не изучалась.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Всасывание

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.

После приема внутрь препарата Коапровель абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата внутрь C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч.

Распределение

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%).

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Значения AUC и С_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные Т_1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.

У пациентов с печеночной недостаточностью (вследствие цирроза печени) легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

У добровольцев без артериальной гипертензии AUC и Т_1/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20-25% выше, чем у лиц европеоидной расы; С_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у женщин, получающих комбинированную терапию препаратом Альгерон и рибавирином, или у партнерш мужчин, получающих данную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после ее завершения.

Беременность

Применение препарата Альгерон при беременности противопоказано.

Тератогенные эффекты препарата Альгерон не изучались. При лечении препаратом Альгерон женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Применение интерферона альфа-2а в высоких дозах приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у животных. У потомства, рожденного в срок, тератогенных эффектов не отмечалось.

Комбинация препарата Альгерон с рибавирином противопоказана для назначения во время беременности. В исследованиях на животных рибавирин оказывал выраженные тератогенные эффекты и вызывал смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным женщинам и мужчинам, партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Альгерон в период грудного вскармливания противопоказано.

Нет данных о проникновении препарата Альгерон в грудное молоко, поэтому во избежание нежелательного воздействия на ребенка следует отменить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ для матери.

Беременность

Опыт по применению препарата Коапровель при беременности отсутствует. С учетом того, что при применении ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, препарат Коапровель , как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять при беременности.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

При диагностировании беременности во время лечения препаратом Коапровель следует как можно скорее прекратить прием препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан или его метаболиты с грудным молоком. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Препарат Коапровель противопоказан к применению в течение всего периода грудного вскармливания из-за потенциального риска для грудного ребенка. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка, следует прекратить или грудное вскармливание, или прием препарата Коапровель .

Эффективность и безопасность препарата Альгерон в монотерапии или комбинации с рибавирином у лиц моложе 18 лет, а также у пациентов после трансплантации печени или других органов не установлены.

Препарат Альгерон следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, как ХОБЛ или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у пациентов с нарушением свертываемости крови (например, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Психическая сфера и ЦНС

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов на фоне терапии препаратами интерферона альфа, а также после прекращения терапии (в основном в течение 6 месяцев). Другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (в некоторых случаях направленное на других людей, например, мысли об убийстве), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания и изменение психического статуса, наблюдались у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа. Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов следует оценить потенциальную опасность и рассмотреть необходимость лекарственной терапии данных состояний. При сохранении или ухудшении психических расстройств или появлении суицидальных мыслей рекомендуется прекратить терапию препаратом Альгерон и продолжить наблюдение за пациентом, в случае необходимости обеспечить консультацию психиатра.

У некоторых пациентов, обычно у пожилых, получавших интерферон альфа в высоких дозах для терапии онкологического заболевания, наблюдались нарушение сознания, кома, включая случаи развития энцефалопатии. Хотя эти нарушения, как правило, были обратимы, у некоторых пациентов для их полного обратного развития требовалось до 3 недель. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах у пациентов развивались эпилептические судороги.

Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в т.ч. в анамнезе

При необходимости назначения препарата Альгерон пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе) лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

Пациенты, употребляющие наркотические вещества

У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, употребляющих алкоголь и наркотические вещества (марихуана и прочие), риск развития расстройств психики (или ухудшения текущих) повышается при терапии интерфероном альфа. Если у таких пациентов терапия с применением интерферона альфа необходима, то перед началом терапии следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и риск употребления наркотических веществ, провести адекватную терапию. При необходимости показано наблюдение психиатра или нарколога для проведения обследования, терапии и ведения таких пациентов. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами во время и после завершения терапии интерфероном. Рекомендуется принять своевременные меры для предотвращения рецидива или усугубления психических расстройств, а также возобновления употребления наркотиков.

Сердечно-сосудистая система

Пациенты с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т.ч. в анамнезе) должны находиться под постоянным наблюдением. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены препарата Альгерон . Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. В случае ухудшения течения сердечно-сосудистых заболеваний терапию следует прервать или отменить.

Повышенная чувствительность

В редких случаях терапия препаратами пэгинтерферона альфа осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа. При развитии анафилактических реакций, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма препарат отменяют и незамедлительно назначают соответствующую терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Функция почек

Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Альгерон . При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. В случае повышения концентрации креатинина >0.177 ммоль/л в процессе проведения терапии введение препарата Альгерон и прием рибавирина необходимо отменить.

У пациентов со сниженной функцией почек, а также в возрасте старше 50 лет при применении препарата Альгерон в комбинации с рибавирином следует тщательно отслеживать их состояние в отношении возможного развития анемии.

Функция печени

При развитии печеночной недостаточности лечение препаратом Альгерон и рибавирином отменяют. Комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен).

Лихорадка

Лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерферонами, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация

Рекомендуется обеспечивать адекватную гидратацию пациентов, поскольку у некоторых пациентов при лечении пэгинтерфероном альфа-2b наблюдалась артериальная гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме.

Заболевания легких

В редких случаях у пациентов, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с летальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем пациентам следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких следует установить более тщательное наблюдение за пациентами и, при необходимости, отменить Альгерон . Немедленная отмена интерферона и назначение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные нарушения

При лечении интерфероном альфа в отдельных случаях отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний чаще возникают при лечении пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. У пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию интерферонами, сообщались случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Харады. Данный синдром является гранулематозным воспалительным заболеванием, влияющим на орган зрения, орган слуха, мягкие мозговые оболочки и кожу. В случае подозрения на синдром Фогта-Коянаги-Харады следует прекратить антивирусную терапию и рассмотреть необходимость применения ГКС.

Псориаз и саркоидоз

В связи с сообщениями об обострении течения псориаза или саркоидоза у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа, применение препарата Альгерон у пациентов с данными заболеваниями рекомендовано только в случаях, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск. При обострении псориаза или саркоидоза у пациентов, получающих терапию препаратом Альгерон , должен быть рассмотрен вопрос об отмене препарата.

Изменения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения (включая кровоизлияние в сетчатку, экссудаты в сетчатке, обструкцию вен или артерий сетчатки) сообщались в редких случаях после терапии интерфероном альфа. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Каждому пациенту, получающему терапию препаратом Альгерон , следует провести офтальмологическое обследование в случае появления жалоб на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии препаратом Альгерон регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Альгерон .

Изменения со стороны зубов и периодонта

У пациентов, получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной терапии может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациентам рекомендуется соблюдать гигиену полости рта и регулярно проходить осмотр у стоматолога.

Состояние щитовидной железы

Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. У пациентов хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, в 2.8% случаев развивались гипотиреоз или гипертиреоз. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. До начала лечения препаратом Альгерон у пациентов следует определить сывороточные концентрации ТТГ и при выявлении нарушений функции щитовидной железы назначить стандартную терапию. Концентрацию ТТГ следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. Лечение препаратом Альгерон не следует проводить, если активность ТТГ на нормальном уровне поддерживать не удается.

Лабораторные исследования

До начала лечения препаратом Альгерон необходимо провести стандартные клинические и биохимические анализы крови. Также их рекомендуется проводить во время терапии каждые 2 недели (клинический анализ крови) и каждые 4 недели (биохимический анализ крови).

Альгерон можно применять при следующих лабораторных показателях: гемоглобин ≥100 г/л, число тромбоцитов >90×10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов – >1.5×10⁹/л, концентрации ТТГ и тироксина в пределах нормы или функция щитовидной железы медикаментозно контролируется.

Препарат Альгерон следует применять с осторожностью при следующих значениях лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов – <1.5×10⁹/л, число тромбоцитов <90×10⁹/л, гемоглобин <100 г/л.

Применение препарата Альгерон противопоказано при следующих значениях лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов – <0.5×10⁹/л, число тромбоцитов <25×10⁹/л, гемоглобин <85 г/л.

При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу препарата Альгерон , необходимо назначить диету или медикаментозную терапию с учетом концентрации триглицеридов в сыворотке крови натощак. После отмены препарата гипертриглицеридемия быстро исчезает.

Терапия интерфероном альфа может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического и/или ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. Абдоминальные боли, наличие крови в кале, лихорадка – типичные симптомы манифестации колита. При появлении соответствующих жалоб Альгерон должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 недели после отмены препарата.

При лечении пэгинтерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином отмечались случаи развития панкреатита, иногда фатального. При развитии симптомов панкреатита терапию препаратом Альгерон и рибавирином следует отменить.

При приеме препаратов интерферона альфа описаны серьезные инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию и назначить соответствующее лечение.

Коинфекция ВИЧ/хронический гепатит С

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии хронического гепатита С. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактатацидоза составила 3%.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, ВААРТ, могут находиться в группе риска в отношении развития лактатацидоза. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении препарата Альгерон и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии. Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель ≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с коинфекцией. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как повышенная концентрация непрямого (свободного) билирубина в крови, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Альгерон следует немедленно отменить.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Альгерон пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Недостаточно данных об эффективности и безопасности применения препаратов пегилированных интерферонов альфа у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Пересадка органов

Эффективность и безопасность применения препарата Альгерон (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) для терапии гепатита С у реципиентов при пересадке органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При проведении лечения возможно появление слабости, головокружения, сонливости, спутанности сознания. При возникновении данных явлений следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Немеланомный рак кожи и рак губы

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, необходимо проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления каких-либо новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая: фототипы кожи I и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или ультрафиолетовым излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием ультрафиолетовых лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства во время пребывания на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения о применении гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией

Применение препарата Коапровель редко сопровождается чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель . Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств.

Нарушения функции почек

Применение препарата Коапровель противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. При приеме препарата Коапровель у пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. При прогрессировании почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии диуретиками.

Нарушения функции печени

Препарат Коапровель следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Нет опыта клинического применения препарата Коапровель у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, ирбесартан, входящий в состав препарата Коапровель , может способствовать развитию гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с препаратом Коапровель .

Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения.

Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможное наличие у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез.

Тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, возможна манифестация латентного сахарного диабета.

Лечение тиазидными диуретиками связано с увеличением концентраций холестерина и триглицеридов в крови, однако доза 25 мг, содержащаяся в препарате Коапровель , практически не влияет на концентрации холестерина и триглицеридов в крови.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры.

Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Гипогликемия

Препарат Коапровель может вызывать развитие гипогликемии, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Системная красная волчанка

Сообщалось об обострении или усугублении течения системной красной волчанки при приеме тиазидных диуретиков.

Острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома и хориоидальный выпот

Сульфаниламиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию вторичной острой закрытоугольной глаукомы, острой миопии и хориоидального выпота с дефектами полей зрения. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только о случаях острой закрытоугольной глаукомы, частоту развития которых и причинно-следственную связь на основании имеющихся данных, установить не представляется возможным. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в периоде от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины в анамнезе.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровель с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Коапровель с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Применение препарата Коапровель в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Применение препарата Коапровель в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, сопровождалось олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении АРА II, включая препарат Коапровель .

Пациенты после симпатэктомии

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель .

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Коапровель нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациенты с отягощенным аллергическим анамнезом или бронхиальной астмой

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на лабораторные показатели

В связи с наличием гидрохлоротиазида возможно влияние препарата Коапровель на лабораторные показатели функции паращитовидных желез.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если при применении гидрохлоротиазида возникают подобные реакции, рекомендуется прекратить прием препарата. Если повторное лечение диуретиками неизбежно, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Вспомогательные вещества

Препарат Коапровель содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Коапровель на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, препарат Коапровель не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами и т. п.). Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности следует соблюдать осторожность (по причине возможности развития головокружения, слабости и, в связи с этим, снижения внимания и замедления скорости психомоторных реакций).

Взаимодействие с лекарственными препаратами изучали только у взрослых пациентов.

Телбивудин

Клиническое исследование, в котором изучали комбинированное применение телбивудина (600 мг ежедневно) с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг п/к, 1 раз в неделю), показало, что применение данной комбинации связано с повышенным риском развития периферической невропатии. Механизм данного явления неизвестен. Кроме того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не были подтверждены. Совместное применение препарата Альгерон и телбивудина противопоказано.

Метадон

У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих постоянную поддерживающую терапию метадоном и не леченых пэгинтерфероном альфа-2b, терапия пегилированным интерфероном альфа-2b п/к в дозе 1.5 мкг/кг в неделю в течение 4 недель увеличивала AUC R-метадона приблизительно на 15% (95% ДИ AUC: 103-128%). Клиническая значимость этого изменения неизвестна, однако у данных пациентов следует наблюдать за признаками и симптомами увеличения седативного эффекта и угнетения дыхания. У пациентов, получающих высокую дозу метадона, следует тщательно оценить риск удлинения интервала QT.

Влияние пэгинтерферона альфа-2b на совместно назначенные препараты

Потенциальное взаимодействие пэгинтерферона альфа-2b с субстратами метаболических ферментов изучали при многократном применении в трех исследованиях клинической фармакологии. В этих исследованиях было изучено действие пэгинтерферона альфа-2b при его многократном введении у пациентов с гепатитом С в дозе 1.5 мкг/кг в неделю или у здоровых пациентов в дозе 1 мкг/кг в неделю или 3 мкг/кг в неделю (см. таблицу 7).

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2b и толбутамидом, мидазоламом и дапсоном; таким образом, коррекция дозы не требуется при совместном применении пэгинтерферона альфа-2b с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2C9 или CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы.

При совместном применении пэгинтерферона алфа-2b с кофеином и дезипрамином незначительно увеличивается экспозиция кофеина и дезипрамина.

Маловероятно, что уменьшение активности цитохрома Р450 клинически значимо при совместном применении препаратов пэгинтерферона альфа-2b с препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1А2 и CYP2D6, за исключением препаратов с узким окном терапевтического действия (см. таблицу 8).

Таблица 7. Влияние пэгинтерферона альфа-2b на совместно применяемые препараты

N - количество пациентов;

* Рассчитано на основе данных анализов мочи, полученных с интервалом в 48 ч.

** Рассчитано на основе данных анализов мочи, полученных с интервалом в 24 ч.

Таблица 8. Меры предосторожности при совместном применении (препарат Альгерон следует применять с осторожностью при совместном приеме с нижеуказанными препаратами)

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Нуклеозидные аналоги

Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактатацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактат-ацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Совместное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактатацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).

Ухудшение течения анемии, связанное с приемом рибавирина, наблюдалось на фоне терапии ВИЧ с применением зидовудина, хотя точный механизм данного влияния не изучен. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется, т.к. приводит к повышенному риску развития анемии. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже проводится. Это особенно важно у пациентов с анемией, связанной с приемом зидовудина, в анамнезе.

Ирбесартан

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4). Ирбесартан, в основном, метаболизируется изоферментом CYP2C9 и, в меньшей степени, подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином - препаратом, метаболизирующимся изоферментом CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина.

При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение АРА II, включая ирбесартан, с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Применение АРА II, включая ирбесартан, одновременно с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками или другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в плазме крови (гепарин), может приводить к повышению содержание калия в сыворотке крови, что требует тщательного контроля содержания калия в сыворотке крови у пациентов во время лечения. Одновременное применение гидрохлоротиазида с ирбесартаном может уменьшить частоту развития этого эффекта.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с АРА II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении АРА II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта АРА II.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата транспортера OATP1B1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида при лечении сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Этанол, барбитураты или наркотические средства

Может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

Сердечные гликозиды, антиаритмические средства

При совместном применении с комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность развития аритмий.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на содержание калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты), а также с препаратами, способными вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (включая некоторые антиаритмические препараты):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, ванкомицин в/в).

Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Колестирамин или колестипол

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол снижается. Препарат Коапровель следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после приема этих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения) и слабительные средства, влияющие на моторику кишечника

Гидрохлоротиазид может усиливать дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.

Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин), средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии

Эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед проведением общей анестезии могут потенцироваться гидрохлоротиазидом, и может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с приемом гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии следует применять в сниженных дозах. Если возможно, прием гидрохлоротиазида следует прекратить за одну неделю до хирургического вмешательства.

Соли лития

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития. Все это повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Коапровель с солями лития, рекомендуется в этом случае контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличить риск нежелательных эффектов амантадина.

Противоподагрические лекарственные средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

При одновременном приеме с лекарственными средствами, применяемыми для лечения подагры (пробенецид и сульфинпиразон), может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентраций мочевой кислоты при приеме гидрохлоротиазида. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП)

У некоторых пациентов эти лекарственные средства могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Пероральные антикоагулянты

Тиазиды могут снижать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные средства

В случае обезвоживания, вызванного приемом тиазидных диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих контрастных средств в высоких дозах.

Другие диуретики и гипотензивные средства

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом. При их одновременном применении следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может быть связано с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови при одновременном применении этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

ГКС, АКТГ

При одновременном применении возможно увеличение риска развития гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин)

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден)

При одновременном применении возможно повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет замедления моторики ЖКТ.

Циклофосфамид, метотрексат

Тиазиды могут снижать выделение почками этих цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

В клинических исследованиях препарата Альгерон при применении дозы 2 мкг/кг, по сравнению с рекомендованной – 1.5 мкг/кг, чаще требовалось корректировать вводимые дозы вследствие дозозависимых нежелательных явлений.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Имеется опыт применения ирбесартана в дозах до 900 мг/сут в течение 8 недель без развития токсических эффектов.

Симптомы

Наиболее распространенными симптомами, наблюдавшимися у взрослых при передозировке гидрохлоротиазида, являлись симптомы, вызванные нарушениями электролитного состава крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, возникающими вследствие чрезмерного диуретического эффекта. В случае одновременного применения сердечных гликозидов (например, дигоксина) или антиаритмических препаратов (например, соталола) гипокалиемия может способствовать развитию нарушений ритма. При передозировке препарата возможно чрезмерное снижение АД, развитие брадикардии и тахикардии.

Лечение

Отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Коапровель . Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, включая восстановление потерь жидкости и электролитов. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.