Альгерон и Лизиноприл

• лечение первичного хронического активного гепатита С в составе комбинированной терапии с рибавирином у взрослых пациентов с положительной РНК HCV, в т.ч. с клинически стабильной коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/хронический гепатит С, при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда в составе комбинированной терапии (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД, и пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Препарат Альгерон вводится п/к, в область передней брюшной стенки или бедра. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

При комбинированной терапии с рибавирином Альгерон применяется у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной коинфекцией ВИЧ, в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю. Режим дозирования препарата Альгерон указан в таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

Каждый шприц с препаратом Альгерон предназначен только для однократного применения. Не следует смешивать раствор, содержащийся в шприце, или вводить его параллельно с каким-либо другим препаратом.

Препарат Альгерон нельзя вводить в/в.

Рекомендации по применению для пациентов

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.
4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца препарат Альгерон не следует применять. Если появилась пена, что бывает когда шприц трясут или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
5. Выбрать область тела для инъекции. Альгерон вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (рис. 1 – одна из четырех возможных областей для инъекции):

• бедро (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и пупочной области).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций

Не следует выбирать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Необходимо постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции. Взять подготовленный шприц в ведущую руку. Снять защитный колпачок с иглы.
2. Количество раствора препарата Альгерон , которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рассчитанной врачом дозы. Доза препарата Альгерон выражается в мкг и рассчитывается с учетом массы тела. Не следует изменять самостоятельно дозу препарата Альгерон . Не хранить препарат, оставшийся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Необходимо давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой отметки на поверхности шприца.

1. Предварительно продезинфицировав участок кожи, куда будет введен препарат Альгерон , слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 2).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 3). Препарат следует вводить, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опорожнения).

Рис. 2

Рис. 3

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх.
2. Использованные шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
3. Если пациент забыл ввести препарат Альгерон , необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом.

Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата Альгерон без консультации с врачом.

При необходимости допустимо однократное хранение пациентами невскрытого шприца в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25°С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

Рибавирин следует принимать внутрь, во время еды, ежедневно. Суточная доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела (см. таблицу 2).

Таблица 2. Режим дозирования рибавирина при комбинированной терапии с препаратом Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С, в т.ч. с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

Продолжительность лечения у пациентов с хроническим гепатитом С

Продолжительность лечения зависит от генотипа вируса.

Генотип HCV1. Наличие раннего вирусологического ответа (исчезновение HCV РНК либо снижение вирусной нагрузки на 2 log₁₀ (в 100 раз) и более к 12 неделе лечения) может прогнозировать достижение устойчивого ответа. При отсутствии раннего вирусологического ответа достижение ремиссии маловероятно. В клинических исследованиях применения пэгинтерферона альфа при хроническом гепатите С устойчивый ответ достигался лишь у 2% пациентов с отрицательным ранним ответом. При достижении раннего вирусологического ответа терапию рекомендуется продолжать еще в течение 9 месяцев (общая продолжительность лечения 48 недель). Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если через 12 недель лечения не достигается ранний вирусологический ответ или через 24 недели терапии РНК HCV поддается обнаружению.

Генотип HCV2 и 3. Если к 12 неделе лечения будет достигнут ранний вирусологический ответ (исчезновение HCV РНК либо снижение вирусной нагрузки на 2 log₁₀ (в 100 раз) и более), рекомендуется проводить лечение на протяжении еще 12 недель (общая продолжительность лечения 24 недели). Более продолжительная терапия не имеет преимуществ.

Генотип HCV4. В целом, пациенты с генотипом 4 трудно поддаются лечению. Отсутствие специальных исследований обусловливает возможность применения той же тактики лечения, что и при генотипе 1.

Продолжительность лечения у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса гепатита С.

Коррекция режима дозирования

При возникновении нежелательных явлений или отклонений лабораторных показателей средней степени тяжести необходимо снизить дозы препарата Альгерон или рибавирина, либо приостановить лечение. При нормализации состояния или лабораторных показателей можно рассмотреть вопрос о повышении дозы, вплоть до первоначальной. Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, лечение рекомендуется прекратить.

Гематологические нарушения. При снижении в периферической крови числа лейкоцитов менее 1.5×10⁹/л, нейтрофилов менее 0.75×10⁹/л, числа тромбоцитов менее 50×10⁹/л рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон на величину, равную 1/3 от терапевтической дозы (1/3 ТД). Если число нейтрофилов и тромбоцитов не повышается, дозу препарата Альгерон рекомендуется снизить еще на 1/3 ТД. Повышать дозу рекомендуется, если число лейкоцитов превысит 2.0×10⁹/л, нейтрофилов – 1×10⁹/л, а тромбоцитов – 90×10⁹/л на протяжении не менее 4 недель.

Коррекция дозы рибавирина. При снижении гемоглобина до уровня менее 100 г/л дозу рибавирина рекомендуется снизить до 600 мг/сут. Лечение в прежней дозе можно возобновить после того, как уровень гемоглобина превысит 100 г/л на протяжении не менее 4 недель. При снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л Альгерон и рибавирин необходимо отменить. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) при снижении гемоглобина на ≥20 г/л в течение любых 4 недель лечения рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон до половины терапевтической и рибавирина до 600 мг/сут и постоянно использовать сниженную дозу. Если уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) менее 120 г/л через 4 недели после снижения дозы – введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют.

После прекращения приема рибавирина при нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление лечения в сниженной дозе – 600 мг/сут, без дальнейшего повышения дозы.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата Альгерон в комбинации с рибавирином не изучалась. Препарат противопоказан для применения у детей младше 18 лет.

Нарушения функции печени

При компенсированном циррозе печени коррекции доз препарата Альгерон не требуется. При декомпенсированном циррозе печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен) применение препарата противопоказано. Если концентрация свободного билирубина повышается до 85.5 мкмоль/л, дозу рибавирина рекомендуется снизить до 600 мг/сут.

При прогрессирующем повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 2 раза от исходного значения или более чем в 10 раз от ВГН, введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют. Если повышается концентрация связанного билирубина более чем в 2.5 раза от ВГН или свободного билирубина >68.4 мкмоль/л в течение не менее 4 недель с признаками декомпенсации функции печени, Альгерон и рибавирин необходимо отменить.

Почечная недостаточность

При назначении комбинированной терапии при легкой почечной недостаточности (КК >50 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность в отношении развития анемии. При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. Если во время терапии концентрация креатинина повышается >0.177 ммоль/л, Альгерон и рибавирин необходимо отменить.

Пациенты с депрессией

При депрессии легкой степени коррекции дозы не требуется. При развитии депрессии средней тяжести дозу препарата Альгерон рекомендуется снизить на 1/3 ТД, если требуется – еще на 1/3 ТД. Если состояние не меняется, лечение рекомендуется продолжать в сниженной дозе. Если наступает улучшение, которое отмечается на протяжении не менее 4 недель, можно повышать дозу препарата Альгерон . При развитии депрессии тяжелой степени, а также суицидальных мыслей необходимо отменить Альгерон и рибавирин и проводить специфическое лечение под наблюдением психиатра.

Таблица 3. Алгоритм коррекции доз препарата Альгерон и рибавирина при возникновении побочных реакций

* У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) при снижении гемоглобина на ≥20 г/л в течение любых 4 недель лечения рекомендуется снизить дозу препарата Альгерон до половины терапевтической и рибавирина до 600 мг/сут и постоянно использовать сниженную дозу. Если уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в фазе компенсации) менее 120 г/л через 4 недели после снижения дозы – введение препарата Альгерон и прием рибавирина отменяют.

** Рибавирин в дозе 600 мг/сут принимают по 1 капс. 200 мг утром и 2 капс. по 200 мг вечером, во время еды.

*** Первое снижение дозы препарата Альгерон на 1/3 ТД (до 1.0 мкг/кг/нед.), второе снижение (при необходимости) препарата Альгерон - уменьшение еще на 1/3 ТД (до 0.5 мкг/кг/нед.).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут утром, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время.

Для обеспечения указанных ниже режимов дозирования при необходимости применения лизиноприла в дозе 2.5 мг следует назначать препараты лизиноприла других производителей в лекарственной форме таблетки 2.5 мг или таблетки 5 мг с риской.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза лизиноприла для пациентов, не принимающих гипотензивные средства - 10 мг 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза лизиноприла - 40 мг 1 раз/сут (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла составляла 80 мг/сут, однако увеличение дозы свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Терапевтический эффект развивается через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно комбинировать лизиноприл с другими гипотензивными средствами.

Если пациент предварительно получал лечение диуретиками, их прием должен быть прекращен за 2-3 дня до начала применения лизиноприла. Если это невозможно, начальная доза препарата не должна превышать 5 мг/сут. После приема первой дозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов, т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Реноваскулярная гипертензия или другие состояния с повышенной активностью РААС

Начальная доза лизиноприла составляет 2.5-5 мг/сут под контролем АД, функции почек, концентрации калия в плазме крови. Поддерживающую дозу устанавливают в зависимости от величины АД.

Поскольку лизиноприл выводится почками, при почечной недостаточности начальная доза определяется в зависимости от КК. При КК 31-80 мл/мин начальная доза лизиноприла составляет 5-10 мг/сут, при КК 10-30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе - 2.5 мг/сут. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД (при регулярном контроле функции почек, концентрации калия и натрия в крови).

Рекомендации относительно режима дозирования у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять с осторожностью, начинать следует с минимально возможной дозы.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью, начиная с минимально возможной дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

При ХСН начальная доза лизиноприла составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первый прием лизиноприла необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением для того, чтобы оценить влияние препарата на АД. В дальнейшем дозу лизиноприла следует постепенно увеличивать на 2.5 мг с интервалом в 3-5 дней до 5-10-20 мг/сут. Не рекомендуется превышать максимальную суточная дозу лизиноприла 20 мг (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла у пациентов с ХСН составляла 35 мг 1 раз/сут).

По возможности до начала приема лизиноприла следует уменьшить дозу диуретика. До начала лечения лизиноприлом и далее в ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови во избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушения функции почек.

Раннее лечение острого инфаркта миокарда

Стартовая терапия (первые 3 суток острого инфаркта миокарда). В первые 24 ч после острого инфаркта миокарда назначают 5 мг лизиноприла однократно. Через 24 ч (1 сутки) назначают 5 мг лизиноприла однократно, через 48 ч (двое суток) - 10 мг лизиноприла однократно. Нельзя начинать лечение при систолическом АД менее 100 мм рт.ст. Пациентам с низким систолическим АД (≤120 мм рт.ст.) в начале лечения и в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда назначают меньшую дозу лизиноприла - 2.5 мг 1 раз/сут.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая доза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз/сут. Курс лечения - не менее 6 недель. В дальнейшем следует оценить целесообразность продолжения терапии. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности рекомендуется продолжать прием лизиноприла. В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) суточную дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг, при необходимости - до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла необходимо прекратить.

Диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при нормальном АД, и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией)

Начальная доза лизиноприла составляет 10 мг/сут, которую при необходимости повышают до 20 мг/сут до достижения целевых значений диастолического АД (диастолическое АД ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 2 типа).

При нарушении функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза определяется в зависимости от КК (см. выше).

• повышенная чувствительность к интерферону, полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;
• декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен);
• цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С (индекс Чайлд-Пью ≥6);
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе;
• нарушения функции щитовидной железы, которые не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;
• эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, нестабильные или неконтролируемые в течение, как минимум, 6 месяцев, предшествующих лечению;
• тяжелые заболевания почек (в т.ч. почечная недостаточность, КК <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа);
• злокачественные новообразования;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• проведение терапии у мужчин, партнерши которых беременны;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <0.5×10⁹/л, тромбоциты <25×10⁹/л, гемоглобин <85 г/л);
• тяжелые истощающие состояния;
• одновременный прием с телбивудином.

С осторожностью

• тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);
• тяжелые психические заболевания, в частности, депрессии, суицидальные мысли или попытки (в т.ч. в анамнезе);
• сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидотической комы;
• нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, перенесенной эмболии легочной артерии);
• угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <1.5×10⁹/л, тромбоциты <90×10⁹/л, гемоглобин <100 г/л);
• в комбинации с миелотоксичными препаратами;
• у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С – число CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 100 клеток/мкл при уровне РНК ВИЧ более 5000 копий/мл.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу, любому другому компоненту препарата или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (такими как сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• реноваскулярная гипертензия;
• почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• состояние после трансплантации почки;
• первичный гиперальдостеронизм;
• аортальный или митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• ИБС или цереброваскулярные заболевания;
• системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза);
• сахарный диабет;
• гиперкалиемия;
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли;
• одновременное применение с препаратами лития;
• отягощенный аллергологический анамнез;
• одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых;
• одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата;
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (таких как AN69 );
• подагра, гиперурикемия;
• гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на бессолевой или малосолевой диете);
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте);
• применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии;
• применение у пациентов негроидной расы;
• применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

При проведении комбинированной терапии препаратом Альгерон в дозе 1.5 мкг/кг/нед. и рибавирином побочные реакции в основном были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Ниже приведены сведения о нежелательных реакциях в соответствии с терминологией MedDRA.

Для описания частоты побочных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 4. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Альгерон

* Снижение гематологических показателей, как правило, отмечалось в первые 4 недели лечения; они улучшались после коррекции дозы в пределах 4–8 недель. Тромбоцитопения менее 75×10⁹/л наблюдалась примерно у 6% пациентов. В большинстве случаев изменения показателей крови удавалось устранить с помощью препаратов колониестимулирующего гранулоцитарного фактора или путем снижения дозы, поэтому выявленные отклонения не приводили к досрочному прекращению лечения. Модификация дозы рибавирина по поводу анемии требовалась примерно у 7% пациентов.

При применении препарата Альгерон в дозе 2.0 мкг/кг/нед. в сочетании с рибавирином помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при применении препарата Альгерон в дозе 1.5 мкг/кг/нед., были также отмечены следующие побочные реакции:

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - цианоз в месте введения, точечное кровоизлияние в месте введения, фурункул в месте введения.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Альгерон для лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, получавших терапию препаратом Альгерон в комбинации с рибавирином, и отсутствовавшие у пациентов с моноинфекцией при применении препарата Альгерон .

Таблица 5. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, получавших терапию препаратом Альгерон в комбинации с рибавирином, и отсутствовавшие у пациентов с моноинфекцией при применении препарата Альгерон

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и в пострегистрационный период у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением, наблюдавшимися в клинических исследованиях при применении пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином у более половины всех пациентов, были усталость, головная боль и реакции в месте инъекции. У более чем 25% наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, повышение температуры тела, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях легкой или умеренной степени тяжести, которые не требовали снижения дозы или отмены терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница у пациентов, получавших монотерапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b, наблюдались значительно реже, по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию.

О следующих связанных с лечением нежелательных реакциях сообщали в клинических исследованиях или в пострегистрационный период у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию пэгинтерфероном альфа-2b. Эти реакции перечислены в таблице 6 в соответствии с системно-органными классами и частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждом ряду нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и пострегистрационный период, у взрослых пациентов, получавших как монотерапию, так и комбинированную с рибавирином терапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b

* Данные нежелательные реакции были частыми у пациентов, получавших монотерапию препаратом пэгинтерферона альфа-2b, при проведении клинических исследований.

Большинство случаев нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1 или 2 степени по классификации ВОЗ). Наблюдалось несколько случаев нейтропении большей степени тяжести у пациентов, получавших рекомендованные дозы препарата пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином (3 степень по классификации ВОЗ - 21% (39 из 186 пациентов), 4 степень - 7% (13 из 186)).

В клинических исследованиях примерно у 1.2% пациентов, получавших интерферон альфа-2b или препарат пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином, сообщалось об угрожающих жизни психиатрических состояниях во время лечения. Данные состояния включали мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС или ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечалась кардиомиопатия, которая могла быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Офтальмологические нарушения, о которых редко сообщалось на фоне терапии интерферонами альфа, включали ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияние в сетчатку глаза, закупорку вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о широком спектре аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая нарушения щитовидной железы, системную красную волчанку, развитие или ухудшение течения ревматоидного артрита, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, невропатии (включая мононевропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харада.

Указанные в данном разделе нежелательные реакции также могут наблюдаться при применении препарата Альгерон .

Хронический гепатит С с коинфекцией ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших препарат пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином в крупных исследованиях, наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа CD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности ГГТ (9%), боль в спине (5%), повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактатацидоза.

Лабораторные показатели

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения со стороны системы крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении препаратом пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны системы крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином. В клиническом исследовании снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мм наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, получавших препарат пэгинтерферона альфа-2b и рибавирин, снижение числа тромбоцитов <50000/мм³ - у 4% (8/194), анемия (гемоглобин <9.4 г/дл) - у 12% (23/194).

Снижение числа CD4-лимфоцитов

Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток в течение первых 4 недель без уменьшения процентного содержания этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия препаратом пэгинтерферона альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на виремию ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ инфицированных пациентов с гепатитом С с числом CD4+ клеток <200/мкл ограничены (N=25).

Указанные в данном разделе нежелательные реакции также могут наблюдаться при применении препарата Альгерон у пациентов с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ.

Частота развития неблагоприятных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина, снижение гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - эмоциональная лабильность, парестезия, вертиго, нарушение сна, извращение вкуса, галлюцинации; редко - угнетение сознания, нарушение обоняния; частота неизвестна - депрессия, синкопе, растерянность, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у пациентов повышенного риска), синдром Рейно; частота неизвестна - боль в груди, брадикардия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель; нечасто - ринит; очень редко - синусит, диспноэ, бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - тошнота, диспепсия, боль в области живота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника, гепатит, печеночно-клеточная или холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - крапивница, алопеция, псориаз, фотосенсибилизация, реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани; очень редко - повышенное потоотделение, пузырчатка (пемфигус), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная многоформная эритема, псевдолимфома кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкалиемия; редко - увеличение концентрации билирубина в плазме крови, гипонатриемия; очень редко - снижение концентрации глюкозы крови (гипогликемия), повышение титра антинуклеарных антител в плазме крови, повышение СОЭ.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, повышенная утомляемость; частота неизвестна - анорексия, лихорадка.

Описан симптомокомплекс, который может включать в себя лихорадку, васкулит, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител в плазме крови, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие кожной сыпи, реакции фоточувствительности или других кожных проявлений.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Цепэгинтерферон альфа-2b образуется путем присоединения к молекуле интерферона альфа-2b полимерной структуры - полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа. Биологические эффекты препарата Альгерон обусловлены интерфероном альфа-2b. Интерферон альфа-2b производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген человеческого интерферона альфа-2b.

Интерфероны оказывают противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект интерферона альфа-2b обусловлен связыванием его со специфическими клеточными рецепторами, что в свою очередь запускает сложный механизм последовательных внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза и белки Мх). В результате происходит подавление транскрипции вирусного генома и ингибирование синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие проявляется, в первую очередь, усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы. Интерферон повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, фагоцитарную активность макрофагов, способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза. Иммуномодулирующее действие интерферона обусловлено также влиянием на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты интерферона могут опосредовать его терапевтическую активность.

Препараты пегилированного интерферона альфа вызывают возрастание концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза. При изучении фармакодинамики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам отмечалось дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина, максимальный прирост которой достигался через 48 ч. При введении препарата Альгерон 1 раз в неделю в дозе 1.5 мкг/кг сывороточная концентрация неоптерина у больных хроническим гепатитом С поддерживалась на постоянно высоком уровне.

Так же как немодифицированный интерферон альфа-2b, Альгерон обладал противовирусной активностью в экспериментах in vitro.

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Начало антигипертензивного действия - через 1 ч. Максимальный эффект наблюдается через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца. При резкой отмене лизиноприла не наблюдается выраженного повышения АД.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов хронической сердечной недостаточностью (ХСН), замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (до 10 мг/сут) проводилась у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Лизиноприл, назначаемый в первые 24 ч после ОИМ, в течение 6 недель приводил к статистически значимому снижению общей смертности на 11%.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Прием 10-20 мг лизиноприла 1 раз/сут в течение 12 месяцев у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии, проявляющейся как микроальбуминурия, снижал систолическое/диастолическое АД на 13/10 мм рт.ст., а экскрецию альбумина с мочой на 40%. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

В доклинических экспериментах было показано, что пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к значительному замедлению всасывания из места введения, увеличению V_d, уменьшению клиренса. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению длительности терминального Т_1/2 по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b (32 ч против 2.2 ч). Выведение препарата Альгерон происходило в течение >153 ч (6.5 дней).

При изучении фармакокинетики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам в терапевтической дозе 1.5 мкг/кг совместно с рибавирином С_max в сыворотке достигалась в среднем через 31 (18-48) ч после введения и составляла 1401±233 (1250-1803) пкг/мл. AUC_{(0-168 ч)} составляла в среднем 144212±49839 (106845–226062) пкг/мл/ч. Клиренс препарата (Cl) в среднем составлял 9.9±3.2 (5.2–13) мл/(ч×кг), T_1/2 - 57.8±8.4 (48-66.5) ч. Значение константы элиминации (К_еl) в среднем составляло 0.0124±0.002 ч^-1.

При введении препарата Альгерон п/к 1 раз в неделю в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С наблюдалось дозозависимое постепенное увеличение концентрации препарата до 8 недели, после чего дальнейшей кумуляции до 12 недель терапии препаратом Альгерон не наблюдалось.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам, у которых КК составляет менее 50 мл/мин, комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени необходимо проводить тщательное наблюдение и при возникновении побочных реакций снижать дозу препарата Альгерон .

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с компенсированным циррозом печени фармакокинетические характеристики такие же, как у пациентов без цирроза. Поскольку применение препарата Альгерон противопоказано у моноинфицированных пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен) и у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С с циррозом печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью ≥6), фармакокинетика препарата у таких пациентов не изучалась.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

Всасывание

Абсорбция лизиноприла составляет в среднем 25-30% при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. T_max в плазме крови составляет примерно 7 ч; у пациентов с острым инфарктом миокарда T_max составляет 8-10 ч.

Распределение

В неизмененном виде попадает в системное кровообращение. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови (за исключением циркулирующего АПФ). Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается метаболизму.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. Фракция, связанная с АПФ, выводится медленно. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. После многократного приема эффективный Т_1/2 лизиноприла составляет 12.6 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и КК снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается повышенная концентрация лизиноприла в плазме крови, отмечается увеличение времени достижения C_max и увеличение Т_1/2.

Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена примерно на 30%, однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у женщин, получающих комбинированную терапию препаратом Альгерон и рибавирином, или у партнерш мужчин, получающих данную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надежный способ контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после ее завершения.

Беременность

Применение препарата Альгерон при беременности противопоказано.

Тератогенные эффекты препарата Альгерон не изучались. При лечении препаратом Альгерон женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Применение интерферона альфа-2а в высоких дозах приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у животных. У потомства, рожденного в срок, тератогенных эффектов не отмечалось.

Комбинация препарата Альгерон с рибавирином противопоказана для назначения во время беременности. В исследованиях на животных рибавирин оказывал выраженные тератогенные эффекты и вызывал смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным женщинам и мужчинам, партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Альгерон в период грудного вскармливания противопоказано.

Нет данных о проникновении препарата Альгерон в грудное молоко, поэтому во избежание нежелательного воздействия на ребенка следует отменить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ для матери.

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности применение препарата Лизиноприл Канон следует прекратить как можно раньше. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны чрезмерное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативном влиянии препарата на плод в случае применения в I триместре беременности нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления чрезмерного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Нет данных о выделении лизиноприла с грудным молоком. Если применение препарата Лизиноприл Канон необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Эффективность и безопасность препарата Альгерон в монотерапии или комбинации с рибавирином у лиц моложе 18 лет, а также у пациентов после трансплантации печени или других органов не установлены.

Препарат Альгерон следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, как ХОБЛ или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у пациентов с нарушением свертываемости крови (например, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Психическая сфера и ЦНС

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида, наблюдались у некоторых пациентов на фоне терапии препаратами интерферона альфа, а также после прекращения терапии (в основном в течение 6 месяцев). Другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (в некоторых случаях направленное на других людей, например, мысли об убийстве), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания и изменение психического статуса, наблюдались у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа. Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов следует оценить потенциальную опасность и рассмотреть необходимость лекарственной терапии данных состояний. При сохранении или ухудшении психических расстройств или появлении суицидальных мыслей рекомендуется прекратить терапию препаратом Альгерон и продолжить наблюдение за пациентом, в случае необходимости обеспечить консультацию психиатра.

У некоторых пациентов, обычно у пожилых, получавших интерферон альфа в высоких дозах для терапии онкологического заболевания, наблюдались нарушение сознания, кома, включая случаи развития энцефалопатии. Хотя эти нарушения, как правило, были обратимы, у некоторых пациентов для их полного обратного развития требовалось до 3 недель. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах у пациентов развивались эпилептические судороги.

Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в т.ч. в анамнезе

При необходимости назначения препарата Альгерон пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе) лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

Пациенты, употребляющие наркотические вещества

У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, употребляющих алкоголь и наркотические вещества (марихуана и прочие), риск развития расстройств психики (или ухудшения текущих) повышается при терапии интерфероном альфа. Если у таких пациентов терапия с применением интерферона альфа необходима, то перед началом терапии следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и риск употребления наркотических веществ, провести адекватную терапию. При необходимости показано наблюдение психиатра или нарколога для проведения обследования, терапии и ведения таких пациентов. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами во время и после завершения терапии интерфероном. Рекомендуется принять своевременные меры для предотвращения рецидива или усугубления психических расстройств, а также возобновления употребления наркотиков.

Сердечно-сосудистая система

Пациенты с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями (в т.ч. в анамнезе) должны находиться под постоянным наблюдением. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены препарата Альгерон . Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. В случае ухудшения течения сердечно-сосудистых заболеваний терапию следует прервать или отменить.

Повышенная чувствительность

В редких случаях терапия препаратами пэгинтерферона альфа осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа. При развитии анафилактических реакций, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма препарат отменяют и незамедлительно назначают соответствующую терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Функция почек

Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Альгерон . При КК менее 50 мл/мин комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана. В случае повышения концентрации креатинина >0.177 ммоль/л в процессе проведения терапии введение препарата Альгерон и прием рибавирина необходимо отменить.

У пациентов со сниженной функцией почек, а также в возрасте старше 50 лет при применении препарата Альгерон в комбинации с рибавирином следует тщательно отслеживать их состояние в отношении возможного развития анемии.

Функция печени

При развитии печеночной недостаточности лечение препаратом Альгерон и рибавирином отменяют. Комбинированная терапия препаратом Альгерон и рибавирином противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен).

Лихорадка

Лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерферонами, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация

Рекомендуется обеспечивать адекватную гидратацию пациентов, поскольку у некоторых пациентов при лечении пэгинтерфероном альфа-2b наблюдалась артериальная гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме.

Заболевания легких

В редких случаях у пациентов, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с летальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем пациентам следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких следует установить более тщательное наблюдение за пациентами и, при необходимости, отменить Альгерон . Немедленная отмена интерферона и назначение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные нарушения

При лечении интерфероном альфа в отдельных случаях отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний чаще возникают при лечении пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. У пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию интерферонами, сообщались случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Харады. Данный синдром является гранулематозным воспалительным заболеванием, влияющим на орган зрения, орган слуха, мягкие мозговые оболочки и кожу. В случае подозрения на синдром Фогта-Коянаги-Харады следует прекратить антивирусную терапию и рассмотреть необходимость применения ГКС.

Псориаз и саркоидоз

В связи с сообщениями об обострении течения псориаза или саркоидоза у пациентов, получавших терапию интерфероном альфа, применение препарата Альгерон у пациентов с данными заболеваниями рекомендовано только в случаях, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск. При обострении псориаза или саркоидоза у пациентов, получающих терапию препаратом Альгерон , должен быть рассмотрен вопрос об отмене препарата.

Изменения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения (включая кровоизлияние в сетчатку, экссудаты в сетчатке, обструкцию вен или артерий сетчатки) сообщались в редких случаях после терапии интерфероном альфа. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Каждому пациенту, получающему терапию препаратом Альгерон , следует провести офтальмологическое обследование в случае появления жалоб на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии препаратом Альгерон регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Альгерон .

Изменения со стороны зубов и периодонта

У пациентов, получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной терапии может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациентам рекомендуется соблюдать гигиену полости рта и регулярно проходить осмотр у стоматолога.

Состояние щитовидной железы

Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. У пациентов хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, в 2.8% случаев развивались гипотиреоз или гипертиреоз. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. До начала лечения препаратом Альгерон у пациентов следует определить сывороточные концентрации ТТГ и при выявлении нарушений функции щитовидной железы назначить стандартную терапию. Концентрацию ТТГ следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. Лечение препаратом Альгерон не следует проводить, если активность ТТГ на нормальном уровне поддерживать не удается.

Лабораторные исследования

До начала лечения препаратом Альгерон необходимо провести стандартные клинические и биохимические анализы крови. Также их рекомендуется проводить во время терапии каждые 2 недели (клинический анализ крови) и каждые 4 недели (биохимический анализ крови).

Альгерон можно применять при следующих лабораторных показателях: гемоглобин ≥100 г/л, число тромбоцитов >90×10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов – >1.5×10⁹/л, концентрации ТТГ и тироксина в пределах нормы или функция щитовидной железы медикаментозно контролируется.

Препарат Альгерон следует применять с осторожностью при следующих значениях лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов – <1.5×10⁹/л, число тромбоцитов <90×10⁹/л, гемоглобин <100 г/л.

Применение препарата Альгерон противопоказано при следующих значениях лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов – <0.5×10⁹/л, число тромбоцитов <25×10⁹/л, гемоглобин <85 г/л.

При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу препарата Альгерон , необходимо назначить диету или медикаментозную терапию с учетом концентрации триглицеридов в сыворотке крови натощак. После отмены препарата гипертриглицеридемия быстро исчезает.

Терапия интерфероном альфа может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического и/или ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. Абдоминальные боли, наличие крови в кале, лихорадка – типичные симптомы манифестации колита. При появлении соответствующих жалоб Альгерон должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 недели после отмены препарата.

При лечении пэгинтерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином отмечались случаи развития панкреатита, иногда фатального. При развитии симптомов панкреатита терапию препаратом Альгерон и рибавирином следует отменить.

При приеме препаратов интерферона альфа описаны серьезные инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию и назначить соответствующее лечение.

Коинфекция ВИЧ/хронический гепатит С

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии хронического гепатита С. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактатацидоза составила 3%.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С, ВААРТ, могут находиться в группе риска в отношении развития лактатацидоза. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении препарата Альгерон и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии. Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель ≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с коинфекцией. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как повышенная концентрация непрямого (свободного) билирубина в крови, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Альгерон следует немедленно отменить.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Альгерон пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Недостаточно данных об эффективности и безопасности применения препаратов пегилированных интерферонов альфа у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Пересадка органов

Эффективность и безопасность применения препарата Альгерон (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) для терапии гепатита С у реципиентов при пересадке органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При проведении лечения возможно появление слабости, головокружения, сонливости, спутанности сознания. При возникновении данных явлений следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, например, вследствие терапии диуретиками, диеты с ограничением приема поваренной соли, диализа, диареи или рвоты.

У пациентов с ХСН и при наличии почечной недостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Те же рекомендации относятся и к пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

До начала лечения лизиноприлом, по возможности, следует восполнить ОЦК и/или нормализовать содержание натрия в сыворотке крови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения и при коррекции дозы.

В случае развития артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к последующему приему препарата, который обычно можно применять сразу после повышения АД и увеличения ОЦК.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

При остром инфаркте миокарда применение лизиноприла противопоказано при кардиогенном шоке и выраженной артериальной гипотензии (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), т.к. у таких пациентов применение вазодилататора может существенно ухудшить показатели гемодинамики. У пациентов с низким систолическим АД (>100 мм рт.ст. и ≤120 мм рт.ст.) в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда следует применять низкие дозы лизиноприла (2.5 мг 1 раз/сут). В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) поддерживающую дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг/сут, при необходимости - до 2.5 мг/сут. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла следует прекратить.

При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 ч. В случае развития нарушения функции почек во время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 265 мкмоль/л или в 2 раза превышающая соответствующее значение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также у пациентов с митральным стенозом.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла должна быть изменена в соответствии с КК (см. раздел "Режим дозирования"). Регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови является обязательной тактикой лечения таких пациентов.

У пациентов с ХСН артериальная гипотензия может привести к ухудшению функции почек. У таких пациентов отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу.

Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ингибиторы АПФ неэффективны, в связи с чем применение лизиноприла не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно отменить препарат, назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полной регрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к, введение ГКС, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у представителей других рас.

Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ при проведении десенсибилизации ядом гименоптеры (перепончатокрылых), крайне редко возможно появление угрожающей жизни анафилактоидной реакции. Необходимо временно прекратить лечение ингибитором АПФ перед началом курса десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможно развитие анафилактоидных реакций при проведении ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран

Возможно возникновение анафилактоидных реакций при одновременном проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (в т.ч. AN69 ). Необходимо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого гипотензивного средства.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл следуют применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При применении лизиноприла у таких пациентов рекомендуется периодический контроль содержания лейкоцитов в крови (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическую хирургию), следует информировать врача/анестезиолога о применении ингибитора АПФ. При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. В случае развития артериальной гипотензии, следует осуществлять ее коррекцию увеличением ОЦК.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в плазме крови. Поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ отмечался сухой длительный кашель, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарина).

Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Препараты лития

Как правило, одновременное применение препаратов лития и лизиноприла не рекомендуется.

Этанол (алкоголь)

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Комбинированная терапия

При остром инфаркте миокарда показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять совместно с в/в введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении нескольких лекарственных препаратов, которые влияют на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным контролем функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, применяемого в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие с лекарственными препаратами изучали только у взрослых пациентов.

Телбивудин

Клиническое исследование, в котором изучали комбинированное применение телбивудина (600 мг ежедневно) с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг п/к, 1 раз в неделю), показало, что применение данной комбинации связано с повышенным риском развития периферической невропатии. Механизм данного явления неизвестен. Кроме того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не были подтверждены. Совместное применение препарата Альгерон и телбивудина противопоказано.

Метадон

У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих постоянную поддерживающую терапию метадоном и не леченых пэгинтерфероном альфа-2b, терапия пегилированным интерфероном альфа-2b п/к в дозе 1.5 мкг/кг в неделю в течение 4 недель увеличивала AUC R-метадона приблизительно на 15% (95% ДИ AUC: 103-128%). Клиническая значимость этого изменения неизвестна, однако у данных пациентов следует наблюдать за признаками и симптомами увеличения седативного эффекта и угнетения дыхания. У пациентов, получающих высокую дозу метадона, следует тщательно оценить риск удлинения интервала QT.

Влияние пэгинтерферона альфа-2b на совместно назначенные препараты

Потенциальное взаимодействие пэгинтерферона альфа-2b с субстратами метаболических ферментов изучали при многократном применении в трех исследованиях клинической фармакологии. В этих исследованиях было изучено действие пэгинтерферона альфа-2b при его многократном введении у пациентов с гепатитом С в дозе 1.5 мкг/кг в неделю или у здоровых пациентов в дозе 1 мкг/кг в неделю или 3 мкг/кг в неделю (см. таблицу 7).

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2b и толбутамидом, мидазоламом и дапсоном; таким образом, коррекция дозы не требуется при совместном применении пэгинтерферона альфа-2b с препаратами, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP2C9 или CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы.

При совместном применении пэгинтерферона алфа-2b с кофеином и дезипрамином незначительно увеличивается экспозиция кофеина и дезипрамина.

Маловероятно, что уменьшение активности цитохрома Р450 клинически значимо при совместном применении препаратов пэгинтерферона альфа-2b с препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1А2 и CYP2D6, за исключением препаратов с узким окном терапевтического действия (см. таблицу 8).

Таблица 7. Влияние пэгинтерферона альфа-2b на совместно применяемые препараты

N - количество пациентов;

* Рассчитано на основе данных анализов мочи, полученных с интервалом в 48 ч.

** Рассчитано на основе данных анализов мочи, полученных с интервалом в 24 ч.

Таблица 8. Меры предосторожности при совместном применении (препарат Альгерон следует применять с осторожностью при совместном приеме с нижеуказанными препаратами)

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Нуклеозидные аналоги

Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактатацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактат-ацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Совместное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактатацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).

Ухудшение течения анемии, связанное с приемом рибавирина, наблюдалось на фоне терапии ВИЧ с применением зидовудина, хотя точный механизм данного влияния не изучен. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется, т.к. приводит к повышенному риску развития анемии. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже проводится. Это особенно важно у пациентов с анемией, связанной с приемом зидовудина, в анамнезе.

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме и функции почек. У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма может снижаться. Поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетические взаимодействия

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

В клинических исследованиях препарата Альгерон при применении дозы 2 мкг/кг, по сравнению с рекомендованной – 1.5 мкг/кг, чаще требовалось корректировать вводимые дозы вследствие дозозависимых нежелательных явлений.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, учащение дыхания, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, состояние тревоги, кашель, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: промывание желудка, применение энтеросорбентов и слабительных средств.

Симптоматическая терапия: При развитии гипотензии следует положить пациента на спину и приподнять ноги. Рекомендованным лечением при передозировке является внутривенное введение стандартного солевого раствора и восполнение объема жидкости. Если в результате данных мероприятий не был достигнут желаемый результат, необходимо внутривенное введение катехоламина. Необходимо также принимать во внимание лечение ангиотензинном II.

Брадикардия может быть уменьшена путем приема атропина. Следует рассмотреть возможность установки кардиостимулятора при развитии устойчивой к лечению брадикардии.

Лизиноприл может быть удален из общего кровотока посредством гемодиализа. Во время диализа следует избегать применения полиакрилнитриловых мембран с высокой плотнетью потока.