Иммуграст и Кстанди

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных). Также препарат можно вводить в виде 24-часовых в/в или п/к инфузий.

Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Иммуграст . Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Иммуграст до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Иммуграст может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.

Не рекомендуется отменять Иммуграст преждевременно, до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендуемая начальная доза - 10 мкг (1.0 млн. МЕ)/кг, разведенная в 20 мл 5% раствора декстрозы, в виде 30-минутной или 24-часовой в/в инфузии или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Иммуграст следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1.0×10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу препарата Иммуграст уменьшают до 5 мкг (0.5 млн. МЕ)/кг; если на этой дозе абсолютное количество нейтрофилов превышает 1.0×10⁹/л в течение еще 3 дней подряд, Иммуграст отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Иммуграст увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Иммуграст необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве ≥ 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Иммуграст у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Иммуграст не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (≥2×10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Иммуграст для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10⁹/л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Правила приготовления раствора для в/в введения

При необходимости в/в введения препарата Иммуграст требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.

Иммуграст нельзя разводить 0.9% раствором натрия хлорида.

Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Иммуграст менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Иммуграст до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн. МЕ/мл).

Иммуграст при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Шприцы с препаратом Иммуграст предназначены только для однократного использования.

Готовый раствор препарата Иммуграст хранится при температуре от 2 до 8°С не более суток.

Принимают внутрь в дозе 160 мг 1 раз/сут.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг 1 раз/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности);
• период лактации (грудного вскармливания);
• новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Тяжелое нарушение функции печени; повышенная чувствительность к активному веществу.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (>0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтрофилез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), при длительном применении - анемия, спленомегалия; часто - тромбоцитопения; очень редко - разрыв селезенки.

Со стороны органов дыхания: часто - кашель; очень редко - инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, мышцах, суставах, остеопороз; очень редко - обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра (пирофосфатная артропатия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - понижение или повышение АД, кожный васкулит (при длительной терапии у больных с ТХН).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны мочеполовой системы: редко - гематурия, протеинурия; очень редко - дизурия.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - кожная сыпь, при длительном применении - алопеция; редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение АД, тахикардия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - обратимое, слабое и умеренное повышение активности ГГТ, ЩФ, ЛДГ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, преходящая гипогликемия; редко - повышение активности АСТ.

Прочие: часто - головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - отек языка, отек губ, отек глотки.

Психические расстройства: часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, гипертензия; неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы; неизвестно - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Прочие: очень часто - астения/усталость; часто - падения.

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) — гликопротеина, регулирующего образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксическон терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима папиентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Противоопухолевое лекарственное средство, антиандроген. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Всасывание и распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения в терапевтических дозах его концентрация в плазме превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d - 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичпой трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T_1/2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C_max и AUC и снижение значений V_d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5.8 суток (от 2.8 до 10.2 суток), C_ss достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид кумулирует примерно в 8.3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1.25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

C_max энзалутамида в плазме крови у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84.2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_max энзалутамида и его активного метаболита составляет 16.6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12.7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Средний V_d энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). V_d энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0.52 и 0.564 л/ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84.6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13.6% - через кишечник (0.39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Иммуграст беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Иммуграст в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Применение у женщин противопоказано.

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Противопоказание: новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Иммуграст должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

При МДС и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом не ясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (> 5 лет) у 9.1% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его необходимо отменить, при превышении количества лейкоцитов 70×10⁹/л.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0×10⁶ СD34⁺-клеток/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения, при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении, вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей.

Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров, у которых клинические и лабораторные параметры, особенно гематологические показатели, отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСКК.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, а также у доноров, с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.

Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов превысило 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после применения филграстима, случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя, поэтому в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.

При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костной ткани.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких может являться фактором риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, в т.ч. травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.

В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При применении совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль MHO.

С осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится, главным образом, через печень, не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, перед началом применения энзалутамида следует оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном применении филграстима и фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Изофермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз/сут.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз/сут) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг 1 раз/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0.882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как С_max снизилась на 4% [СГО = 0.963 (90% ДИ: 0.834, 1.11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептический средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); бета-адреноблокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а также UGT1A1 , следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный Т_1/2 энзалутамида (5.8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1): на основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

В связи с тем, что андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.