Иммуграст и Модэлль Либера

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

• пероральная контрацепция.

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных). Также препарат можно вводить в виде 24-часовых в/в или п/к инфузий.

Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Иммуграст . Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Иммуграст до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Иммуграст может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.

Не рекомендуется отменять Иммуграст преждевременно, до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендуемая начальная доза - 10 мкг (1.0 млн. МЕ)/кг, разведенная в 20 мл 5% раствора декстрозы, в виде 30-минутной или 24-часовой в/в инфузии или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Иммуграст следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1.0×10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу препарата Иммуграст уменьшают до 5 мкг (0.5 млн. МЕ)/кг; если на этой дозе абсолютное количество нейтрофилов превышает 1.0×10⁹/л в течение еще 3 дней подряд, Иммуграст отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Иммуграст увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Иммуграст необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве ≥ 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Иммуграст у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Иммуграст не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (≥2×10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Иммуграст для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10⁹/л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Правила приготовления раствора для в/в введения

При необходимости в/в введения препарата Иммуграст требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.

Иммуграст нельзя разводить 0.9% раствором натрия хлорида.

Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Иммуграст менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Иммуграст до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн. МЕ/мл).

Иммуграст при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Шприцы с препаратом Иммуграст предназначены только для однократного использования.

Готовый раствор препарата Иммуграст хранится при температуре от 2 до 8°С не более суток.

Препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА принимают внутрь непрерывно в течение 91 дня по 1 таб./сут в одно и то же время в порядке, указанном на упаковке (блистере).

Для достижения наибольшего контрацептивного эффекта препарат следует принимать в соответствии с рекомендациями и с интервалами, не превышающими 24 ч.

Начало приема препарата

Таблетки следует принимать каждый день с небольшим количеством жидкости. Одну оранжевую таблетку, содержащую этинилэстрадиол и левоноргестрел, принимают ежедневно в течение 84 дней, затем принимают по 1 белой таблетке, содержащей этинилэстрадиол, в течение 7 дней, во время которых происходит менструальноподобное кровотечение отмены.

Каждый последующий цикл приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА длительностью 91 день начинают без перерыва на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, придерживаясь такого же порядка приема.

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с применения других гормональных комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Женщине следует начинать прием препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей активные вещества) ранее используемого ею перорального контрацептивного препарата. В случае использования вагинального кольца или трансдермального пластыря женщине следует начинать принимать препарат в то время, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с применения контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Можно перейти с приема "мини-пили" на препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы контрацептива - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Можно начать прием препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА немедленно - в день аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако при половом контакте до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА следует исключить беременность перед началом приема препарата или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Надежность препарата может снизиться в случае, если пациентка забыла принять оранжевую таблетку (содержащую этинилэстрадиол+левоноргестрел), и особенно в случае, если пациентка забыла принять первые таблетки из блистера.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если пропуск в приеме одной или нескольких оранжевых таблеток составил более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена.

При этом следует руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней.

2. Требуется 7 дней непрерывного приема таблеток для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Соответственно, могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток превышает 12 часов:

Пропущен прием оранжевых таблеток, содержащих левоноргестрел+этинилэстрадиол

• Неделя 1 (День 1 - День 7)

В случае пропуска приема одной или более таблеток в течение первой недели риск наступления беременности увеличивается, поскольку для подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

В случае, если пропущен прием одной оранжевой таблетки, необходимо принять пропущенную оранжевую таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

В случае, если пропущен прием двух оранжевых таблеток, женщине необходимо принять две таблетки в тот день, в который она вспомнила о пропуске, и еще две на следующий день. Последующие таблетки принимают в обычное время. В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции (например, презервативом).

В случае, если пропущен прием 3 оранжевых таблеток, их не принимают, а последующие таблетки принимают в обычное время согласно указаниям на упаковке. В течение следующей недели после пропуска таблеток у женщины может начаться кровотечение отмены. В любом случае дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

• Неделя 2-12 (День 8 - День 84)

Одну пропущенную оранжевую таблетку следует принять как можно скорее, даже если при этом придется принять две таблетки одновременно. Последующие таблетки принимают в обычное время. Применение дополнительных способов контрацепции не требуется.

В случае если пропущен прием двух оранжевых таблеток, женщине необходимо принять две таблетки в тот день, в который она вспомнила о пропуске, и еще две на следующий день. Последующие таблетки принимают в обычное время. В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции (например, презервативом).

В случае если пропущен прием 3 оранжевых таблеток, их не принимают, а последующие таблетки принимают в обычное время согласно указаниям на упаковке. В течение следующей недели после пропуска таблеток у женщины может начаться кровотечение отмены.

В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции.

Пропущен прием белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол (Неделя 13)

Таблетки, которые пациентка забыла принять, следует пропустить. Последующие таблетки необходимо принимать в обычное время, до окончания упаковки. Дополнительные способы контрацепции не требуются.

Если у женщины не было кровотечения отмены в течение 13-й недели (при приеме белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол), следует исключить возможность беременности прежде, чем начинать новый 91-дневный курс приема препарата.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения серьезных нарушений со стороны ЖКТ (например, рвоты или диареи в период до 3-4 ч после приема таблеток) всасывание препарата может быть неполным, и может потребоваться применение дополнительных способов контрацепции. В этих случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности);
• период лактации (грудного вскармливания);
• новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелая дислипопротеинемия;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• период постменопаузы;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у девочек-подростков младше 18 лет);
• одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, т.к. в состав препарата входит лактоза;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Если какие-либо из перечисленных выше заболеваний или состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, то его следует немедленно отменить.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных контрацептивных пероральных препаратов (КОК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний или факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• женщины с наследственным ангионевротическим отеком, хлоазмой, депрессией, эпилепсией.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (>0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтрофилез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), при длительном применении - анемия, спленомегалия; часто - тромбоцитопения; очень редко - разрыв селезенки.

Со стороны органов дыхания: часто - кашель; очень редко - инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, мышцах, суставах, остеопороз; очень редко - обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра (пирофосфатная артропатия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - понижение или повышение АД, кожный васкулит (при длительной терапии у больных с ТХН).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны мочеполовой системы: редко - гематурия, протеинурия; очень редко - дизурия.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - кожная сыпь, при длительном применении - алопеция; редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение АД, тахикардия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - обратимое, слабое и умеренное повышение активности ГГТ, ЩФ, ЛДГ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, преходящая гипогликемия; редко - повышение активности АСТ.

Прочие: часто - головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Пилотное клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА длительностью 12 месяцев представляло собой открытое рандомизированное мультицентровое исследование, включавшее женщин в возрасте 18-40 лет, 2185 из которых приняли хотя бы одну дозу препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, связанными с применением препарата, были головная боль, ациклические и/или обильные маточные кровотечения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, тошнота и/или рвота и боль в спине.

Все побочные эффекты, возникавшие у 2% или более пациентов, перечислены ниже в таблице на основании принадлежности к системно-органному классу и частоте возникновения.

Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (имеющейся информации недостаточно для проведения оценки).

Как и при приеме других КОК возможно развитие следующих побочных явлений у женщин:

• венозный тромбоз;
• артериальный тромбоз;
• цереброваскулярные нарушения;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• опухоль печени;
• нарушение функциональных показателей печени;
• нарушение толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• возникновение или ухудшение состояний, зависимость которых от приема пероральных контрацептивных препаратов не подтверждена: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, рак шейки матки, образование камней желчного пузыря, порфирия, СКВ, герпес во время беременности, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха, потеря слуха, связанная с отосклерозом, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом;
• головокружение;
• холецистит;
• острый панкреатит;
• нарушение зрения;
• хлоазма.

Острое или хроническое нарушение функции печени может вызвать необходимость отмены перорального контрацептивного препарата до нормализации показателей функциональных проб печени.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком эстрогены могут спровоцировать или усиливать симптомы заболевания.

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) — гликопротеина, регулирующего образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксическон терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима папиентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА - комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат для постоянного длительного применения в течение 91 дня. Контрацептивный эффект препарата осуществляется за счет взаимодополняющих механизмов действующих веществ, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки, и изменения в эндометрии, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

При применении препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА количество менструальноподобных кровотечений уменьшается до четырех в год. В последние 7 дней длительного приема препарата (в дни 85-91) на фоне применения этинилэстрадиола в дозе 10 мкг вместо плацебо происходит усиление подавления фолликулярного аппарата яичников и снижение риска пропуска овуляции. Менструальноподобное кровотечение, связанное с отменой препарата, происходит из-за того, что прогестиновое влияние на эндометрий отсутствует, но у женщин наблюдается остаточное подавление гипотоламо-гипофизарной системы из-за приема небольшой дозы этинилэстрадиола для контроля функциональной активности яичников.

Базируясь на данных клинических исследований, индекс Перля при применении препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА составил 2.74. Данный индекс Перля был посчитан с учетом беременностей, возникших в результате нарушений режима приема препарата.

Всасывание и распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения в терапевтических дозах его концентрация в плазме превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d - 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичпой трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T_1/2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C_max и AUC и снижение значений V_d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Всасывание

Этинилэстрадиол и левоноргестрел быстро всасываются из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 2 ч после перорального приема. Левоноргестрел полностью всасывается после перорального приема (биодоступность примерно 100%) и не подвергается пресистемному метаболизму. Этинилэстрадиол полностью всасывается из ЖКТ, но из-за пресистемного метаболизма в печени и слизистой оболочке кишечника его биодоступность составляет примерно 43%.

Распределение

V_d левоноргестрела и этинилэстрадиола составляет 1.8 л/кг и 4.3 л/кг соответственно.

Связывание левоноргестрела с белками плазмы крови составляет 97.5-99%, главным образом с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), в меньшей степени с альбумином.

Этинилэстрадиол не связывается с ГСПГ, однако вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови, в результате чего связанная с ГСПГ фракция левоноргестрела повышается, в то время как фракция, связанная с альбумином, снижается. Связывание этинилэстрадиола с альбумином плазмы крови составляет 97.5-99%.

В результате непрерывного ежедневного приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА концентрация левоноргестрела и этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается в сравнении с введением разовой дозы препарата.

Метаболизм

После всасывания левоноргестрел метаболизируется с образованием глюкуронидов и сульфатов, глюкурониды конъюгируются в плазме крови.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма – ароматическое гидроксилирование, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами.

Выведение

Около 45% левоноргестрела и его метаболитов выводятся почками и около 32% выводится через кишечник, в основном, в виде конъюгатов глюкуронида.

Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в виде конъюгатов глюкуронида и сульфата, а затем подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Иммуграст беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Иммуграст в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА, препарат следует сразу же отменить. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска врожденных пороков развития у детей от матерей, получавших КОК до беременности, или тератогенного действия, при случайном приеме КОК в ранние сроки беременности.

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их применение противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество действующих веществ КОК и/или их метаболитов, проникающих в грудное молоко, могут оказывать влияние на ребенка.

Противопоказание: новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Иммуграст должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

При МДС и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом не ясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (> 5 лет) у 9.1% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его необходимо отменить, при превышении количества лейкоцитов 70×10⁹/л.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0×10⁶ СD34⁺-клеток/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения, при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении, вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей.

Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров, у которых клинические и лабораторные параметры, особенно гематологические показатели, отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСКК.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, а также у доноров, с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.

Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов превысило 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после применения филграстима, случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя, поэтому в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.

При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костной ткани.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких может являться фактором риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, таких как: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания. Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) особенно высок в течение первого года применения КОК.

Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивные препараты с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола), составляет от 20 случаев на 100 000 репродуктивных лет женщины (для препаратов, содержащих левоноргестрел) до 40 случаев на 100 000 репродуктивных лет женщины (для препаратов, содержащих дезогестрел/гестоден) в сравнении с 5-10 случаями на 100 000 репродуктивных лет женщины для пациенток, не принимающих КОК, и 60 случаями на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен или вен и артерий сетчатки. Связь этих случаев с приемом КОК не доказана.

Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза, которые могут включать одностороннюю боль в нижней конечности и/или отек; внезапную сильную боль в груди с иррадиацией или без в левую руку; внезапную одышку; внезапные приступы кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; обморок с или без приступа судорог; слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый" живот.

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²), дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболевании клапанов сердца, длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы, фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным. В случае планируемой операции прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 4 недели до нее и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) должно быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Наличие одного выраженного фактора риска или множественных факторов риска является противопоказанием к применению перорального контрацептивного препарата. Следует учитывать возможность проведения антикоагулянтной терапии. Следует подобрать подходящий альтернативный способ контрацепции. При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Взаимосвязь между развитием рака молочной железы и приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимая артериальная гипертензия отмечалась редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, прием препарата следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Были получены сообщения об ухудшении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита во время приема КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функциональных проб печени. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущем приеме половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, женщинам с сахарным диабетом необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время применения препарата.

При применении препарата возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена при пропуске таблеток, рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия с сопутствующими препаратами.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, определение ИМТ) и гинекологическое обследования, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Женщина должна быть информирована о том, что препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения (мажущие кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых 3 месяцев применения. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

В ходе клинических исследований препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА запланированное менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены) и/или появление мажущих кровянистых выделений оставалось относительно постоянным, длилось в среднем три дня в течение каждого цикла длительностью 91 день. Частота незапланированных кровотечений отмены и незапланированных мажущих кровянистых выделений снижалась в течение цикла длительностью 91 день. Женщину следует предупредить, что в случае появления мажущих кровянистых выделений или появления незапланированного кровотечения следует по-прежнему придерживаться того же режима приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА. Если кровотечение постоянное или длится слишком долго, женщине следует обратиться к врачу.

Если у женщины не было кровотечения отмены в течение 13-й недели (при приеме белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол), следует исключить возможность беременности.

Влияние на показатели лабораторных тестов

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Состояния, требующие консультации врача

• Какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно - возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью".
• Локальное уплотнение в молочной железе.
• Одновременный прием других лекарственных препаратов (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").
• Если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4-6 недель до предполагаемой операции).
• Необычно сильное кровотечение из влагалища.
• Пропущена таблетка в первую неделю приема упаковки и имелся половой контакт за семь или менее дней до этого.
• Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Женщина должна прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном применении филграстима и фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Взаимодействие пероральных контрацептивных препаратов с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности.

Взаимодействие, приводящее к снижению эффективности препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА

Влияние на печеночный метаболизм

Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к "прорывным" кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, бозентан, вемурафениб, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин. Возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный. Максимальная индукция ферментов достигается через 10 дней и продолжается в течение 4 недель после окончания применения препаратов-индукторов.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Женщинам, проходящим краткосрочный курс лечения каким-либо из вышеуказанных препаратов, за исключением рифампицина, следует временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к пероральному контрацептивному препарату, т.е. во время применения сопутствующей терапии и в течение 7 дней после ее завершения.

Женщинам, принимающим рифампицин и гризеофульвин, следует использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к пероральному контрацептивному препарату во время приема рифампицина и в течение 28 дней после его отмены.

Женщинам, проходящим длительный курс лечения препаратами, содержащими активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым понижая концентрацию этинилэстрадиола.

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Женщинам, проходящим курс заместительной терапии гормонами щитовидной железы, может понадобиться увеличение дозы препарата гормона щитовидной железы, поскольку концентрация глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы, в плазме крови увеличивается при приеме перорального контрацептивного препарата.

О серьезных побочных эффектах при передозировке не сообщалось.

На основании опыта применения КОК определены симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.