Иммуграст и РинФаст

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Сахарный диабет у взрослых, подростков и детей старше 1 года.

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных). Также препарат можно вводить в виде 24-часовых в/в или п/к инфузий.

Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Иммуграст . Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Иммуграст до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Иммуграст может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.

Не рекомендуется отменять Иммуграст преждевременно, до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендуемая начальная доза - 10 мкг (1.0 млн. МЕ)/кг, разведенная в 20 мл 5% раствора декстрозы, в виде 30-минутной или 24-часовой в/в инфузии или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Иммуграст следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1.0×10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу препарата Иммуграст уменьшают до 5 мкг (0.5 млн. МЕ)/кг; если на этой дозе абсолютное количество нейтрофилов превышает 1.0×10⁹/л в течение еще 3 дней подряд, Иммуграст отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Иммуграст увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Иммуграст необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве ≥ 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Иммуграст у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Иммуграст не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (≥2×10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Иммуграст для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10⁹/л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Правила приготовления раствора для в/в введения

При необходимости в/в введения препарата Иммуграст требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.

Иммуграст нельзя разводить 0.9% раствором натрия хлорида.

Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Иммуграст менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Иммуграст до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн. МЕ/мл).

Иммуграст при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Шприцы с препаратом Иммуграст предназначены только для однократного использования.

Готовый раствор препарата Иммуграст хранится при температуре от 2 до 8°С не более суток.

Вводят п/к.

Доза определяется врачом индивидуально в соответствии с потребностями пациента. Обычно препарат, содержащий инсулин аспарт применяют в сочетании с препаратами инсулина средней продолжительности или длительного действия, которые вводят как минимум 1 раз/сут.

Кроме того, препарат, содержащий инсулин аспарт, можно применять для продолжительных п/к инсулиновых инфузий в инсулиновых насосах или вводить в/в медицинским персоналом.

Для достижения оптимального контроля гликемии рекомендуется регулярно измерять концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу инсулина.

Обычно индивидуальная суточная потребность в инсулине у взрослых и детей составляет от 0.5 до 1 ЕД/кг массы тела

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности);
• период лактации (грудного вскармливания);
• новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Гипогликемия, детский возраст до 1 года, повышенная чувствительность к инсулину аспарту.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (>0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтрофилез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), при длительном применении - анемия, спленомегалия; часто - тромбоцитопения; очень редко - разрыв селезенки.

Со стороны органов дыхания: часто - кашель; очень редко - инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, мышцах, суставах, остеопороз; очень редко - обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра (пирофосфатная артропатия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - понижение или повышение АД, кожный васкулит (при длительной терапии у больных с ТХН).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны мочеполовой системы: редко - гематурия, протеинурия; очень редко - дизурия.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - кожная сыпь, при длительном применении - алопеция; редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение АД, тахикардия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - обратимое, слабое и умеренное повышение активности ГГТ, ЩФ, ЛДГ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, преходящая гипогликемия; редко - повышение активности АСТ.

Прочие: часто - головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница, кожная сыпь, высыпания на коже; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия.

Со стороны неврной системы: редко - периферическая невропатия (острая болевая невропатия).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения рефракции, диабетическая невропатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - липодистрофия; неизвестно - амилоидоз кожи.

Общие реакции: нечасто - отеки.

Местные реакции: нечасто - реакции в месте введения.

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) — гликопротеина, регулирующего образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксическон терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима папиентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Инсулин аспарт - аналог человеческого инсулина короткого действия, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Гипогликемическое действие инсулина аспарт обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Инсулин аспарт начинает действовать быстрее и одновременно сильнее снижает содержание глюкозы крови в первые 4 ч после приема пищи, чем растворимый человеческий инсулин. Продолжительность действия инсулина аспарт после п/к введения короче, чем растворимого человеческого инсулина

После п/к введения действие инсулина аспарт начинается в течение 10-20 мин после введения. Максимальный эффект наблюдается через 1-3 ч после инъекции. Продолжительность действия составляет 3-5 ч.

Всасывание и распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения в терапевтических дозах его концентрация в плазме превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d - 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичпой трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T_1/2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C_max и AUC и снижение значений V_d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Замещение аминокислоты пролин в положении В28 на аспарагиновую кислоту в инсулине аспарт снижает тенденцию молекул к образованию гексамеров, которая наблюдается в растворе растворимого человеческого инсулина. В связи с этим инсулин аспарт гораздо быстрее всасывается из подкожно-жировой клетчатки по сравнению с растворимым человеческим инсулином.

После п/к введения инсулина аспарт время достижения C_max в плазме крови в среднем в 2 раза меньше, чем после введения растворимого человеческого инсулина. C_max в среднем составляет 492±256 пмоль/л и достигается через 40 (межквартильный размах: 30-40) минут после п/к введения дозы 0.15 ЕД/кг пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Концентрация инсулина возвращается к исходному уровню через 4-6 ч после введения дозы препарата. Скорость абсорбции несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к более низкой C_max (352±240 пмоль/л) и более позднему C_max (60 (межквартильный размах: 50-90) мин). Внутрииндивидуальная вариабельность по C_max существенно ниже при применении инсулина аспарт по сравнению с растворимым человеческим инсулином, тогда как указанная вариабельность C_max для инсулина аспарт больше.

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Иммуграст беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Иммуграст в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Инсулин аспарт можно применять при беременности. Рекомендуются тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и мониторинг беременных женщин с сахарным диабетом (сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа или гестационный диабет), в течение всей беременности и в период возможного наступления беременности. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности

Инсулин аспарт можно применять в период грудного вскармливания . Однако может возникнуть необходимость в коррекции дозы данного инсулина.

Противопоказание: новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Не рекомендуется применять у детей до 1 года, т.к. клинические исследования у детей младше 1 года не проводились

У пациентов пожилого возраста следует тщательно контролировать содержание глюкозы в крови и корректировать дозу индивидуально. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше отсутствует.

Лечение препаратом Иммуграст должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

При МДС и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом не ясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (> 5 лет) у 9.1% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его необходимо отменить, при превышении количества лейкоцитов 70×10⁹/л.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0×10⁶ СD34⁺-клеток/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения, при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении, вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей.

Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров, у которых клинические и лабораторные параметры, особенно гематологические показатели, отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСКК.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, а также у доноров, с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.

Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов превысило 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после применения филграстима, случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя, поэтому в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.

При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костной ткани.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких может являться фактором риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Недостаточная доза инсулина или прекращение лечения, может привести к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. Симптомами гипергликемии являются тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, увеличение количества выделяемой мочи, жажда и потеря аппетита, а также появление запаха ацетона в выдыхаемом воздухе. Без соответствующего лечения гипергликемия может привести к смерти. После компенсации углеводного обмена, например при интенсивной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста следует тщательно контролировать содержание глюкозы в крови и корректировать дозу индивидуально. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше отсутствует.

У пациентов с сахарным диабетом при оптимальном метаболическом контроле поздние осложнения диабета развиваются позже и прогрессируют медленнее. В связи с этим рекомендуется проводить мероприятия, направленные на оптимизацию метаболического контроля, включая мониторинг уровня глюкозы в крови.

Следует учитывать высокую скорость развития гипогликемического эффекта при лечении пациентов, имеющих сопутствующие заболевания или принимающих лекарственные средства, замедляющие всасывание пищи. При наличии сопутствующих заболеваний, особенно инфекционного генеза, потребность в инсулине, как правило, возрастает.

При переводе пациента на другие типы инсулина ранние симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или становиться менее выраженными, по сравнению с таковыми при использовании предыдущего типа инсулина.

Перевод пациента на новый тип инсулина или препарат инсулина другого производителя необходимо осуществлять под строгим медицинским контролем. При изменении концентрации, типа, производителя и вида (человеческий инсулин, инсулин животного происхождения, аналог человеческого инсулина) препаратов инсулина и/или метода изготовления может потребоваться изменение дозы.

Изменение дозы инсулина может потребоваться при изменении диеты и при повышенных физических нагрузках. Физические упражнения, выполняемые сразу после приема пищи, могут увеличивать риск развития гипогликемии. Пропуск приема пищи или незапланированная физическая нагрузка могут привести к развитию гипогликемии.

Значительное улучшение состояния компенсации углеводного обмена может приводить к состоянию острой болевой невропатии, которая обычно является обратимой.

Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением диабетической ретинопатии.

При применении инсулина возможно образование антител. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы инсулина для предотвращения случаев гипергликемии или гипогликемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном применении филграстима и фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия инсулина аспарта.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и препаратами инсулина. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Этанол (алкоголь) может как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект инсулина